Genética de la Longevidad

El argumento más persuasivo para la influencia genética en la esperanza de vida es la vida útil diferente de las especies. La mejor explicación que tenemos de esta vida absoluta y estática es el concepto de Hayflick Limit, un programa genético que mata las células. En 1961, en contra del pensamiento de la época, los biólogos Leonard Hayflick y Paul Moorhead notaron que sus cultivos celulares estaban muriendo después de la replicación (mitosis) un cierto número de veces. Pero durante este período, Alex Carrel -un ganador del Premio Nobel de cirugía- creyó que las células son naturalmente inmortales. Les hacemos cosas malas a ellos. Tomando una hoja directa de la historia bíblica de Adán y Eva, somos responsables de nuestra propia mortalidad. En contraste, Hayflick demostró que las células de fibroblastos humanos normales se dividen unas 70 veces en oxígeno al 3 por ciento, que es lo mismo que las condiciones internas humanas, antes de detener la replicación. Esta detención de la replicación se ha convertido en el límite de Hayflick. Refutando la idea de que las células normales son inmortales y estableciendo una base biológica para la esperanza de vida, el límite de Hayflick se ha establecido como la teoría principal de lo que determina la vida humana.

El mecanismo aún no se conocía en el momento de esta observación. Pero en 1971, un científico ruso, Alexey Olovnikov, planteó la hipótesis de la participación de los extremos del ADN que controlaba este límite de Hayflick. Elizabeth Blackburn y Carol Greider -quien ganó el Premio Nobel de Biología por sus estudios- más tarde confirmaron esto en 1984. Encontraron evidencia de proteínas llamadas telómeros al final del ADN que se acortan en cada división (mitosis) hasta que se vuelven demasiado cortas. para permitir más replicación. Esta teoría telomérica identifica el mecanismo de cómo existe el Límite de Hayflick.

Aunque esta es una teoría elocuente, existe una gran variación en la correlación de la longitud de los telómeros con el envejecimiento y la esperanza de vida. En primer lugar, los telómeros no son proporcionales a la longevidad. Hay tres argumentos principales contra el uso de telómeros como la única explicación de la esperanza de vida. Nuno Gomez, del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas y sus colegas, llevaron a cabo el estudio comparativo más grande en el que participaron más de 60 especies de mamíferos, e informaron que la longitud de los telómeros se correlaciona inversamente con la esperanza de vida. También descubrieron que, si bien la telomerasa, una enzima que promueve el recrecimiento de los telómeros, se correlaciona con el tamaño de la especie. Cuanto mayor es la especie, más telomerasa y, por lo tanto, hay más mantenimiento de los telómeros. Además, parece que los telómeros no proporcionan una comprensión completa de la vida útil. El segundo argumento contra la teoría telomérica de la vida proviene de la bióloga italiana Giuseppina Tesco y sus colegas en 1998, refutando estudios anteriores, descubrieron que los fibroblastos tomados de centenarios no mostraron diferencias en el número de replicaciones en comparación con las células de donantes más jóvenes. Podría ser que dentro del cuerpo, las células puedan ser reemplazadas por otras nuevas, en lugar de simplemente renovadas.

Se han identificado células madre adultas en muchos órganos y tejidos de adultos mayores, incluidos cerebro, médula ósea, sangre periférica, dientes, corazón, intestino, hígado, vasos sanguíneos, músculo esquelético, piel, epitelio ovárico y testículos. Se cree que residen en un "nicho de células madre" que es un área específica dentro de cada tejido. Todos tenemos estos y, sin embargo, algunos de nosotros parece que los usamos más rápido, tal vez comenzamos con menos células madre, o tal vez el medio ambiente en el que vivimos los degradó más rápido. Los adultos mayores son más propensos a haber agotado su suministro de células madre o experimentado más factores de estrés que dañaron sus células madre. Una vez que las células madre se agotan o se desactivan, no pueden ser reemplazadas por el cuerpo. Entonces, también hay un límite para la utilidad de nuestras células madre dotadas. El tercer argumento proviene del propio Leonard Hayflick, quien observó que, suponiendo que los fibroblastos humanos soporten 70 divisiones, existen células más que suficientes para varias vidas. Entonces, aunque el Límite de Hayflick predice que tiene que haber una esperanza de vida, un límite superior para la longevidad, la evidencia sugiere que ese límite no pudo haberse logrado todavía.

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Además de las explicaciones genéticas de la esperanza de vida, también existe la realidad observable de la demografía: el estudio de los cambios y los patrones en la población. Una observación teórica anterior hecha por un actuario británico Benjamin Gompertz se publicó en 1825. Observó una ley de progresión geométrica en las tasas de mortalidad a medida que envejecemos. La idea era una fórmula matemática que tiene la probabilidad de morir duplicando aproximadamente cada 7 u 8 años después de la pubertad. Esto se conoce como la curva de Gompertz y es constante en todas las observaciones de la mortalidad humana (y la mayoría de las otras especies). La única modificación de esta curva es que se está desplazando hacia la derecha, lo que permite una mortalidad por muerte tardía más tardía. Esto ha sido predicho a través de la rectangularización de esta curva. Mientras que el declive al final de la vida se ha denominado como la entropía en la tabla de vida. Esta teoría argumenta que la curva de Gompertz se empujará hacia arriba, pero que la vida útil se mantendrá prácticamente sin cambios, haciendo un camino rectangular. Bajo tal escenario, la mayoría de las personas vivirán hasta una vida máxima y luego morirán. Hasta entonces, la esperanza de vida aumentará, pero la edad de la muerte se mantendrá prácticamente estática y siempre por debajo de 122.

Algunos genetistas argumentan que no hemos logrado la vida teórica. Como consecuencia, estos científicos afirman que podemos aumentar la duración de la vida. Hay muchos estudios en esta área, pero tres actúan como arquetipos fundamentales del tipo de trabajo que se realiza.

El primer tipo es un experimento clásico de Michael Rose que comenzó a manipular la vida de las moscas de la fruta al permitirles reproducirse solo a edades avanzadas. Esto obligó a los investigadores a prestar atención a la supervivencia y el vigor reproductivo de las moscas durante su mediana edad. La progenie posterior de las moscas evolucionó en una mayor duración de la vida y una mayor reproducción en las siguientes doce generaciones.

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El segundo tipo de experimento usa ejemplos de la naturaleza, que luego emularon en el laboratorio e involucraron hormonas de crecimiento. En UC San Francisco, Cynthia Kenyon quitó químicamente ciertos genes en los gusanos planos, el gen daf-2 que desactiva parcialmente los receptores que son sensibles a dos hormonas, la insulina y una hormona del crecimiento llamada IGF-1. Esta mutación, que se vio originalmente en la naturaleza y luego se replicó en el laboratorio, casi duplicó la esperanza de vida de los platelmintos. Estos gusanos de larga vida lucían y actuaban más joven que su grupo de control, lo que implica que la prolongación de la vida también prolonga la vida sana.

Luego está la observación genética con ratones, en particular el trabajo realizado por Richard Miller, y su infame ratón llamado Yoda (que ahora está fallecido). Al igual que otros ratones enanos, Yoda tenía una mutación genética natural que obstruye la producción de crecimiento y tiroides hormonas. Los ratones enanos tienden a crecer hasta aproximadamente un tercio del tamaño de los ratones normales, lo que les ayuda a vivir aproximadamente un 40 por ciento más. Hay tres tipos de ratones que comparten esta característica de longevidad. Los ratones enanos Snell y Ames han sido criados para heredar mutaciones en los genes Pit-1 y Prop1, respectivamente, que interrumpen el desarrollo embrionario de la glándula pituitaria. Mientras que el ratón enano Laron tiene una deleción genética dirigida del receptor de la hormona del crecimiento (GHR-KO) o la proteína de unión a la hormona de crecimiento (GHBP-KO). Por lo tanto, a pesar de que este ratón produce la hormona del crecimiento, todavía tiene un crecimiento restringido porque no puede responder a la hormona. El denominador común en todos estos ratones es que tienen retraso en el crecimiento que se correlaciona con una mayor esperanza de vida.

El aumento de la esperanza de vida en todos los casos de estudios genéticos (manipulación u observación) está relacionado con el retraso en el crecimiento o la progenie tardía de la vida. Se ha argumentado que este retraso en el crecimiento marca una fecha de vencimiento en nuestros genes. Si sufrimos retraso en el crecimiento o nuestros padres demoraron en producirnos, entonces nuestro cuerpo parece saber que necesita vivir más tiempo para transmitir sus genes. Hay dos teorías complementarias que explican estas observaciones.

La teoría de la pleiotropía antagónica argumenta que algunos genes tienen efectos contradictorios a diferentes edades. Los genes que pueden mejorar su éxito reproductivo-genes que aumentan la testosterona en los hombres, lo que resulta en más masa muscular y características sexuales secundarias masculinas-al mismo tiempo pueden tener efectos perjudiciales sobre la supervivencia más adelante en la vida-en el ejemplo de testosterona elevado riesgo de cáncer. La selección natural tiende a favorecer a este tipo de genes porque maximizan la aptitud, ya que una mayor mortalidad en la etapa posterior a la reproducción tendrá poco impacto en la aptitud física en comparación con un mayor número de crías. La segunda teoría es la teoría del Soma desechable. Esta teoría establece que, dado que hay recursos finitos para mantener y reparar células y órganos, el cuerpo hace un acto de equilibrio, el cuerpo se protege lo suficiente como para que podamos transmitir nuestros genes. Leonard Hayflick formula un argumento similar para distinguir los cambios relacionados con la edad de la esperanza de vida, y argumenta que la longevidad, que es distinta de los cambios de edad, está determinada indirectamente por el genoma.

Otra área de investigación que complementa el trabajo genético en la vida útil es la creciente investigación sobre Restricción Calórica (CR). Inicialmente descubierto en 1935 en ratones, CR ha demostrado aumentar la vida útil de levaduras, insectos y primates no humanos. En los humanos, la RC aún se está sometiendo a pruebas, aunque los resultados iniciales sugieren que la prolongación de la vida y la prevención de los desenlaces relacionados con la edad son posibles. El mecanismo parece emular el trabajo genético de la prolongación de la vida, ya que la CR provoca un evento de hormesis: un factor estresante de bajo nivel que estimula la respuesta positiva cuando se activan los interruptores epigenéticos.

Como con todo el trabajo genético, hay muchos factores de confusión. Del genotipo al fenotipo y luego está el medio ambiente. Incluso si aceptamos que el retraso del crecimiento puede mejorar la esperanza de vida, otros factores podrían negar tales ganancias. Y ese es el caso con un grupo del sur de Ecuador donde se cree que más de 250 personas tienen síndrome de Laron-deficiencia de IGF-1 en la hormona de crecimiento primaria-que es causada por una mutación en el gen del receptor de la hormona del crecimiento con individuos afectados que crecen a menos de 4 pies de alto Aunque los pacientes de Laron parecen estar protegidos contra el desarrollo de cáncer. Sin embargo, esta aparente protección no se traduce en una vida más larga debido a traumas y alcoholismo. Hay un cisma entre la esperanza de vida y la vida teórica … el comportamiento humano.

© EE.UU. con derechos de autor 2015 Mario D. Garrett

Lecturas adicionales

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