La impronta y la epigenética del cerebro y el sueño

Según el Annual Review of Neuroscience 2016, "el cerebro se ha convertido en un objetivo principal de la impresión genómica, generando gran interés en cómo esta regulación epigenética proporciona un control transcripcional estable del desarrollo y el comportamiento neuronal". Los autores agregan, "la importancia de imprimir los genes en la función cerebral se evidencian por las devastadoras condiciones neurológicas y de comportamiento "resultantes de mutaciones en los genes afectados".

Fuente: C.Badcock

Como señala esta reseña, la impronta -la expresión de un gen de una sola copia parental en lugar de la otra- es la clave de dos síndromes aparentemente desconectados: Prader-Willi y Angelman. El síndrome de Prader-Willi es el resultado de la pérdida de una serie de genes expresados ​​por el sistema paterno en el cromosoma 15. El síndrome de Angelman está relacionado con el patrón opuesto de impronta y con los síntomas diametralmente opuestos (izquierda).

Entre estas diferencias diametrales está el descubrimiento de que mientras que los niños Angelman están despiertos e hiperactivos, los de Prader-Willi tienen sueño y letargo (algo que encaja en el modelo de impronta del conflicto si ves el primero como el peor miedo de cada madre y el último como más preferible su). Además, como señala otro estudio reciente,

Los genes impresos desempeñan un papel crucial en la placenta y el desarrollo prenatal y, después del nacimiento, se ha demostrado que controlan funciones metabólicas y fisiológicas importantes (por ejemplo, termogénesis), así como procesos conductuales y cognitivos. Los genes impresos tienen papeles importantes durante el período perinatal, que es una ventana de tiempo crucial en el desarrollo, para la formación e integración de todos los sistemas biológicos, incluido el control homeostático del sueño y la formación del reloj interno (circadiano).

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Este autor concluye: "Tomados en conjunto, estos resultados indican que los genes impresos tanto maternos como paternos controlan significativamente el sueño REM, que puede ocurrir mediante el control de variaciones circadianas de la termorregulación". De hecho, también hay evidencia de que la impresión puede afectar al concomitante psicológico principal de REM, o sueño de movimiento rápido, soñando: cuando los centros cerebrales están activos en sueños donde los genes paternos se expresan preferencialmente, como el hipotálamo y la amígdala, surgen impulsos agresivos por parte del soñador. Sin embargo, cuando los centros cerebrales predominantemente maternos se activan en los sueños, como el cerebro anterior y el neocortezax, se inhiben los impulsos agresivos y se expresan cooperativistas y pro-sociales. *

Como también señalé en una publicación reciente, Igf2 es el gen impreso clásico, que codifica el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2) y representa icónicamente el interés propio genético del padre en el consumo materno de su descendencia durante la gestación y el crecimiento al ser expresado paternalmente Y al igual que gráficamente, Igf2r expresado en la madre en ratones lo contradice, como se diagrama en otra publicación. De hecho, como señala el artículo de Annual Review , la regulación del peso en adultos por genes impresos generalmente implica genes expresados ​​por la madre que contribuyen a la reducción del peso en función de la tasa metabólica y la ingesta de alimentos, mientras que los genes expresados ​​por el padre contribuyen a aumentar el peso. Sin embargo, IGF2 se expresa a partir de copias de ambos padres en el plexo coroideo del cerebro y compartimentos vasculares, y se expresa preferentemente en otras regiones del cerebro cuyo tamaño superior puede ser crítico para sus interacciones con el cerebro límbico prescrito en gran parte paternalmente, como expliqué en la misma publicación.

Tampoco el papel de Igf2 se limita al control del crecimiento. Después de adquirir una memoria, permanece lábil durante varias horas durante su consolidación. En el hipocampo de la rata, el IGF2 aumenta en las horas posteriores al entrenamiento, lo cual es necesario para la consolidación de la memoria. Además, la administración de esta hormona del crecimiento después del entrenamiento mejora la consolidación de la memoria. La recuperación de la memoria a los pocos días de aprendizaje la devuelve a un estado lábil, lo que permite su consolidación, que también se ve reforzada por la administración de IGF2. El IGF2 también promueve la neurogénesis adulta y está regulado negativamente en animales que exhiben un comportamiento deprimido después del estrés crónico. Significativamente, la sobreexpresión de IGF2 en la circunvolución dentada invierte estos comportamientos.

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Como señalan los autores,

Las células madre neurales (NSC) de la zona ventricular proliferan asimétricamente para producir neuronas diferenciadas o glía o para generar células progenitoras intermedias (IPCs), que se dividen más simétricamente para producir IPCs o neuronas (…). Las decisiones del destino NSC están altamente reguladas por genes impresos a través de intrincadas vías de control.

El sistema dopaminérgico del cerebro medio desempeña un papel crítico en el control y la modulación de las conductas emocionales, motivacionales y cognitivas, así como de los movimientos voluntarios. El desarrollo de este sistema está dirigido especialmente por genes impresos. En el cerebro en desarrollo, la migración neuronal a sitios apropiados es esencial para el establecimiento de una identidad adecuada y conectividad funcional. Como los autores explican en detalle, esto está mediado por procesos celulares que están muy influenciados por la impresión genómica. Por ejemplo, la ausencia del gen Peg3 expresado paternalmente da como resultado un aumento de la apoptosis (muerte celular programada) en las regiones del cerebro anterior, estriatal, amígdala e hipotalámica. Como comentan los autores, "estas anomalías varían entre hombres y mujeres, lo que sugiere que la función de Peg3 regula el establecimiento de dimorfismos sexuales".

Fenotipos de ratón influenciados por genes impresos. Se enumeran genes asociados con fenotipos metabólicos, sociales, emocionales y cognitivos específicos. Los genes expresados ​​preferentemente a partir del alelo materno y paterno aparecen en rojo y azul, respectivamente. Los genes impresos fuertemente parciales y monoalelémicamente expresados ​​están en negrita. Las líneas con puntas de flecha y extremos con muescas indican estimulación e inhibición, respectivamente, del fenotipo dado, mientras que las líneas con extremos cuadrados indican funciones que no se pueden definir como realce o reducción.

Fuente: Pérez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Como se ilustra en la figura anterior, los estudios de mutantes de ratón y trastornos humanos han descubierto la gran importancia de la impronta genómica en el cerebro postnatal, abarcando todas las funciones neuronales adultas esenciales desde los elementos clave de la transmisión sináptica y la plasticidad hasta el control del equilibrio energético y el metabolismo, como así como las conductas emocionales, sociales y cognitivas. La transmisión sináptica subyace a la propagación de información por todo el cerebro y dirige el cableado adecuado de los circuitos neuronales. Múltiples genes impresos participan en la transmisión de referencia y las modificaciones dependientes de la actividad de la excitabilidad neuronal. De hecho, la impresión genómica desempeña un papel clave en la regulación del crecimiento y el equilibrio energético durante el desarrollo embrionario y placentario, así como en los tejidos no neuronales. En última instancia, el cerebro controla el equilibrio energético y el metabolismo de todo el organismo, y esta función homeostática la realiza principalmente el hipotálamo, que detecta los estados de energía internos y orquesta las respuestas viscerales.

Genes monoalélicas y prejuicios parentales en el ratón. (a) Aumento acumulado en el número de genes impresos informados en la literatura.

Fuente: Pérez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Como ilustra la figura adicional que queda, la cantidad de genes impresos descubiertos aumenta todo el tiempo. Pero como comenta esta revisión, la impronta genómica se ve ahora como un continuo del clásico control monoparental en un extremo a la expresión parental débilmente sesgada en el otro. Esto tiene sentido en vista del hecho de que los análisis genéticos de defectos conductuales y neurológicos resaltan que el desarrollo y la función normales del cerebro requieren una regulación fina de las dosis de genes, de modo que incluso pequeñas desviaciones pueden alterar el equilibrio de las vías biológicas que controlan, lo que lleva a disfunciones neurales, como se ejemplifica por los síndromes de Angelman y Prader-Willi arriba.

Independientemente de lo que diga, estas revisiones contribuyen en gran medida a establecer la afirmación fundamental de que la impresión genómica es un factor clave en el sueño y el desarrollo cerebral, tanto normal como patológico.

(Gracias a Amar Annus por toda su ayuda con esto.)