La llegada científica de la edad de un viejo concepto: la hormesis

Cuando una pequeña dosis tiene el poder de curar.

“Snap the Whip” de Winslow Homer, 1872, uno de los favoritos de Homer. Los padres no deben sobreproteger a los niños del estrés de la vida. Puede haber una “bendición en una rodilla pelada”.

Fuente: Museo Metropolitano de Arte, Dominio Público.

“Si los padres se apresuran a rescatarlos de la angustia, los niños no tienen la oportunidad de aprender que pueden sufrir y recuperarse por sí mismos”, escribe Wendy Mogel en su libro titulado ” La bendición de una rodilla pelada”. (2001) Ella continúa: “Los padres necesitan preparar a los niños para condiciones difíciles, enseñándoles a tolerar algunas tensiones y extremos”. El sentimiento de Mogel es similar al lema de Friedrich Nietzsche de 1888: “… incluso en una herida hay poder para curar … el vigor crece” a través de una herida “( Prefacio a Crepúsculo de los ídolos ) y su máxima más comúnmente citada,” Lo que no me destruye me hace más fuerte “. ( Máximas y flechas , de Crepúsculo de los ídolos) Exposición a cierto grado de estrés, (es decir, , una alteración de la homeostasis) con la que un niño o adulto puede hacer frente con éxito, es una marca de resiliencia. (Para una discusión más detallada sobre el estrés, vea mi blog anterior, The Obliterative, Dislocating Effects of Stress, https://bit.ly/2C7UeWO).

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Paracelso, alquimista y médico nacido en 1493, creía que la alquimia debía usarse para preparar medicamentos.

Fuente: Wellcome Trust Images, dominio público

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La cuantificación de la exposición implica el concepto de dosis y se ha descrito a lo largo de la historia. Los antiguos griegos escribieron “Nada en exceso” en el Templo de Apolo en Delfos. (Tsatsakis et al, Toxicology Reports , 2018), y el alquimista y médico del siglo XVI Paracelso, escribió la famosa frase: “Todas las cosas son veneno, y nada es sin veneno; solo la dosis hace que una cosa no sea un veneno “(citado en Gohlke y Allison, Obesity , 2013; Pai-Dhungat y Parikh, Revista de la Asociación de Médicos de la India , 2015). Sin embargo, fue el fisiólogo Claude Bernard, de mediados del siglo XIX, quien escribió por primera vez la dosis de respuesta. (Tsaksakis et al, 2018)

Más tarde, en el siglo XIX, el profesor de farmacología Hugo Schulz, que trabajaba con la levadura, observó que una docena de desinfectantes parecían estimular la levadura en concentraciones bajas al tiempo que inhibía su metabolismo en concentraciones más altas. (Calabrese, Mutation Research , 2002; Calabrese, International Journal of Molecular Sciences , 2018) Schulz interpretó esta respuesta bifásica como el “principio explicativo” de la homeopatía. (Calabrese, Microbial Cell, 2014.) La homeopatía es una rama de estudio, propuesta inicialmente por el médico Samuel Hahnemann (1755-1843), cuyos principios principales son “similares a los de las curas” y que las sustancias pueden conservar su eficacia biológica incluso después de una repetición sustancial. diluciones. (Ernst, British Journal of Clinical Pharmacology , 2002). Ahora considerada una pseudociencia con resultados no mejores que el placebo, fue una gran controversia y una gran amenaza para la medicina tradicional en ese momento. (Ernst, 2002) Schulz, al identificar su respuesta bifásica con la homeopatía, cometió un error en el final de su carrera. Se volvió completamente desacreditado y marginado por sus colegas médicos, y con ello, su descubrimiento. (Calabrese, 2014) Durante décadas, los investigadores y los médicos aceptaron que la dosis del fármaco seguía un patrón lineal, “generando una enorme ignorancia en el conocimiento de las respuestas en el rango de dosis bajas”. (Bhakta-Guha y Efferth, Pharmaceuticals , 2015)

Samuel Hahnemann, médico y fundador de Homeopathy, ahora se considera una pseudociencia con resultados no mejores que el placebo. Esta estatua de bronce de Charles Henry Niehaus, fue dedicada en 1900 y es un monumento para él en Scott Circle, Washington, DC.

Fuente: Wikimedia Commons / licenciado bajo Creative Commons Attribution 2.0 Genérico

No fue hasta que el investigador Charles Southam, que trabajaba en una tesis sobre silvicultura (1941), el concepto de lo que se llamó una curva de dosis-respuesta resucitó. Southam, que más tarde se convirtió en médico, estudió los efectos de un extracto del árbol de cedro rojo occidental sobre los hongos invasivos. Encontró que un extracto de agua caliente de este árbol era tóxico para los hongos, pero después de varias diluciones (es decir, una concentración muy baja), este mismo extracto en realidad estimulaba el crecimiento de los hongos. Su tesis original, en la que utilizó por primera vez el término hormesis , del griego antiguo, afán, urgencia, puesta en marcha (Tsatsakis et al, 2018) está disponible en Internet (consulte Stone et al, Dose Response , 2018 para el enlace) y más fácilmente disponible que el artículo que publicó con John Ehrlich en la revista Phytopathology en 1943. (¡Todavía en espera del préstamo interbibliotecario!)

El concepto de hormesis tuvo un “resurgimiento” en la década de 1980 cuando la Agencia de Protección Ambiental (EPA) y otras agencias reguladoras se interesaron en estimar los riesgos de cáncer y utilizaron hormesis para cuestionar, después de la contaminación tóxica, “¿Qué tan limpio está limpio?” (Calabrese, 2002)

Aunque algunos investigadores sostienen que no existe una definición clara de hormesis (Mushak, Science of the Total Environment, 2013; Tsatsakis et al, 2018), la mayoría acepta que “define una relación de dosis-respuesta de dos fases” en la que dosis bajas Estimula un efecto beneficioso y las dosis altas tienen un efecto inhibitorio o tóxico. (Zimmermann et al, Microbial Cell, 2014) Pero no todos están de acuerdo en que la estimulación con dosis bajas es necesariamente un efecto beneficioso y “la estimulación no debe combinarse con el beneficio”. (Mushak, 2013) Por ejemplo, cuando las bacterias se tratan con ” Dosis de antibióticos “sub-letales” pueden desarrollar “una oleada de poblaciones resistentes” (Zimmermann et al, 2014)

“La Danza de la Muerte: el Boticario”, aguatinta coloreada de Thomas Rowlandson, 1816. “Tengo un secreto para curar cada enfermedad …”

Fuente: Wellcome Trust Images, licenciado bajo Creative Commons 4.0

Sin embargo, la hormesis, en general, se considera una prueba de estrés (estrés bueno) y se puede aplicar no solo a las toxinas, sino también a otras alteraciones de la homeostasis, incluidas las causadas por el estrés químico, térmico y radiológico. (Murugaiyah y Mattson, Neurochemistry International , 2015; Gems and Partridge, Cell Metabolism , 2008) Por ejemplo, refleja la capacidad de recuperación adquirida (análoga al concepto de inmunidad adquirida ) (Stone et al 2018) que se desarrolla con dosis bajas de luz solar. Fitoquímicos, ejercicio y restricción calórica con una nutrición adecuada, es decir, “los estreses de la vida cotidiana” (diferenciados de dosis muy altas de estos estreses que son tóxicos). Incluso puede ayudar a explicar la llamada hipótesis de la higiene , a saber: que las alergias y el asma son más comunes hoy en día porque los niños están inicialmente menos expuestos a algunos patógenos. (Gems and Partridge, 2008) Hormesis crea una curva de dosis-respuesta típica en forma de U o en forma de U (o en forma de U o en J invertida) (Stone et al, 2018), a veces denominada curva bimodal o bidireccional .

El más grande conocido de cedro rojo occidental. Fue en un extracto de Western Red Cedar que Southam experimentó con hongos y descubrió que la estimulación a dosis bajas y la inhibición de dosis altas, el patrón que él denominó “hormesis”. Foto de Wsiegmund.

Fuente: Wikipedia Commons / GNU Free Documentation License, Creative Commons, Attribution-Share Alike 3.0 Unported

Esta relación dosis-respuesta de la hormesis se ha denominado “el aspecto más importante en toxicología” y se ignora durante muchos años como un “punto ciego histórico en toxicología”. (Calabrese, EMBO Reports, 2004). Importantes implicaciones “para el desarrollo de fármacos y la resistencia a la enfermedad, finalmente ha” alcanzado la madurez científica “. (Calabrese, 2018) Por ejemplo, muchos medicamentos, incluidos los que se usan para tratar la ansiedad, la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer, muestran características horméticas. (Calabrese, 2018) Lo mismo ocurre con la producción de cortisol de nuestro cuerpo: hay efectos bifásicos de nuestros glucocorticoides, que incluyen un papel en la mejora de la función sináptica y la plasticidad adaptativa (por ejemplo, la mediación de la remodelación dendrítica). (McEwen , Chronic Stress , 2019)

Un paciente que sufre los efectos adversos del tratamiento con arsénico. Litografía coloreada, ca. 1850. A veces, una dosis muy pequeña de una sustancia puede ser terapéutica, mientras que una dosis grande puede ser tóxica. Crédito: James Morison.

Fuente: Wellcome Trust Images / Dominio público

El aspecto más predecible de la hormesis es que sus efectos estimulantes de dosis bajas son “típicamente modestos”, pero la respuesta es independiente del modelo biológico, el punto final o el agente inductor. (Calabrese, 2018) Debido a la respuesta modesta, la hormesis puede no detectarse o puede ser difícil de replicar y la detección depende de la calidad del diseño de la investigación, el número de dosis / concentración, el espacio entre dosis cuando se administra la dosis baja, y el poder estadístico del estudio. (Calabrese y Mattson, Nature Partner Journals , 2017) Además, existen múltiples tipos de dosis, incluida la dosis de exposición, la dosis absorbida, la dosis administrada y la dosis biológicamente efectiva. (Tsatsakis et al, 2018)

Frasco de drogas para pastillas de mercurio, Italia, 1731-1770. Hace años, se usaba mercurio para tratar la sífilis, pero claramente en dosis altas es bastante tóxico.

Fuente: Wellcome Trust Images, Museo de Ciencias, Londres.

Conclusión : la curva dosis-respuesta de la hormesis, que refleja la estimulación beneficiosa de dosis bajas y la inhibición de dosis altas (es decir, la toxicidad), a menudo se pasó por alto o se ignoró durante años debido a su asociación inicial con la pseudociencia de la homeopatía. Aunque la investigación que involucraba un extracto diluido de un árbol y su efecto sobre los hongos invasores a principios de la década de 1940 renovó el interés en el fenómeno de la dosis-respuesta, no fue hasta la década de 1980, en el contexto de los contaminantes ambientales, que la hormesis se estudió ampliamente. Hoy hay literalmente miles de ejemplos de hormesis. El concepto incluso puede tener relevancia para la crianza de los niños: permitir que los niños experimenten un poco de estrés, como una rodilla con la piel, puede permitirles soportar la exposición a un estrés mucho mayor en la vida. A veces el vigor crece a través de una herida y una pequeña dosis tiene el poder de curar.