Una Causa Oculta de Depresión Resistente

La depresión clínica es angustiosamente común, con aproximadamente el 6 por ciento de la población mundial experimentando un episodio en un momento dado, y hasta el 30 por ciento de nosotros somos vulnerables a experimentarlo en nuestras vidas. La depresión clínica es más que tristeza: es una combinación de estado de ánimo bajo o apático junto con otros síntomas físicos, cognitivos y emocionales que duran al menos dos semanas y está en camino de convertirse en la afección médica más discapacitante del mundo en el mundo. Siglo 21. Un episodio depresivo mayor no tratado puede durar un año completo en promedio y afecta a las personas en el mejor momento de sus vidas.

La buena noticia es que la depresión clínica es tratable. Varios tipos de psicoterapia y / o medicamentos pueden ayudar a aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes en el primer intento, y muchos de los que fracasan en el tratamiento inicial finalmente mejoran también. Sin embargo, una pequeña porción, alrededor del 15 por ciento, tiene depresión resistente que persiste y parece no responder a todas las intervenciones. Los investigadores se enfocaron en esta población en un estudio reciente en el American Journal of Psychiatry y encontraron que un número sorprendente de estos casos muy resistentes tenían una única anomalía metabólica compartida.

Este estudio tomó 33 pacientes y controles emparejados (excluyendo a los adolescentes en los controles emparejados, porque una de las pruebas, una punción lumbar, se consideró demasiado riesgosa para los adolescentes sanos a los fines de este estudio), y estudió un montón de sangre, fluido espinal, e incluso pruebas de ADN para ver si nos falta algo sobre la bioquímica o la genética de estas personas que les dieron episodios depresivos tan difíciles de resolver. Los pacientes estaban bastante enfermos, habiendo fallado al menos tres medicamentos para la depresión (algunos habían fallado más de 10 e incluso la terapia de electroshock), la mayoría con al menos un intento de suicidio, y todos con al menos cuatro hospitalizaciones. Todos menos seis tenían antecedentes familiares de depresión. La mayoría, pero no todos, tenían depresión que había comenzado en la infancia o la adolescencia temprana.

Antes de entusiasmarnos demasiado con los resultados, debemos tener en cuenta las limitaciones de este estudio. Es pequeño, se llevó a cabo en un solo centro médico y se intentó porque un psiquiatra había encontrado una anomalía metabólica en un paciente con depresión severa que se fue con el tratamiento con vitaminas. La edad promedio de la cohorte fue de 26 años, bastante más joven que la edad promedio de las personas deprimidas. El brazo de tratamiento en el que nos estamos enfocando solo tenía 12 pacientes, y el tratamiento fue de etiqueta abierta, sin control con placebo. Dicho todo esto, 21 de los 33 pacientes deprimidos tenían anomalías metabólicas en comparación con cero de los controles emparejados. Algunas de las anomalías metabólicas se rastrearon a síndromes cromosómicos raros, déficit de creatina sintasa o deficiencia central de B12, pero 12 (o 36 por ciento) de estos pacientes deprimidos compartían una anormalidad común: deficiencia cerebral de folato.

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Fuente: Wikimedia Commons

El ácido fólico es una vitamina esencial que se encuentra en alimentos y suplementos. Esta vitamina juega un papel en todo tipo de cosas, desde hacer ADN hasta neurotransmisores. Se sabe que la deficiencia de folato en suero causa depresión, entre otros problemas. Sin embargo, solo ciertas formas de ácido fólico pueden atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que es posible tener un nivel de folato completamente normal en la sangre, pero ser muy deficiente en el sistema nervioso central y el cerebro. De hecho, dado que el ácido fólico que obtenemos en los suplementos puede competir en el receptor de la barrera hematoencefálica (llamado FR1), la administración regular de suplementos de ácido fólico puede empeorar el problema. El ácido fólico de las píldoras vitamínicas comunes no puede ingresar al cerebro, pero puede ocupar el receptor y evitar que los folatos aguas abajo, como 5-MTHF, ingresen al cerebro.

La deficiencia cerebral severa de folato puede presentarse en la infancia como irritabilidad, trastornos del sueño y dificultad para la coordinación y el desarrollo muscular. Algunos bebés incluso tienen cabezas más pequeñas de lo normal y sordera o ceguera. Estos niños también pueden tener rasgos del espectro autista y convulsiones, e incluso esquizofrenia más adelante en el futuro. Mientras que algunos de estos niños tienen incapacidades genéticas para metabolizar el folato que consumimos en el folato corriente abajo que usamos en el cerebro, muchos tienen anticuerpos contra los receptores de folato (quizás relacionados con la alergia a la leche), que impiden que el ácido fólico llegue al cerebro. Algunos tenían deficiencia cerebral de folato por razones desconocidas, aún no descubiertas.

En el estudio de depresión resistente, de los 12 que tenían deficiencia cerebral de folato, 10 tuvieron mejoría significativa (incluidos algunos que se curaron de la depresión) después del tratamiento con ácido folínico, uno se perdió durante el seguimiento y uno no tomó el ácido folínico prescrito. Todos estos pacientes tenían niveles normales de ácido fólico y metabolito de folato en el suero, por lo que sin la punción lumbar, no sabríamos que tenían un problema de folato en absoluto. Estos pacientes tampoco tenían problemas con sus genes MTHFR, que ahora son mucho más comúnmente diagnosticados genéticamente y tratados con metilfolato.

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El ácido folínico es un folato avanzado en el ciclo metabólico del folato y se usa en la respiración mitocondrial, fabricando ADN y produciendo metilfolato, que a su vez se utiliza para fabricar neurotransmisores y para ayudar a reciclar el folato y los grupos metilo. En estos pacientes se prefiere el ácido folínico en lugar del metilfolato, ya que cubre los problemas que van más allá de los que solo tienen una deficiencia de metilfolato y también puede evitar el problema de los anticuerpos contra el receptor FR1 que podrían subyacer a la deficiencia en primer lugar.

¿Por qué estos pacientes mayores de adolescentes y adultos jóvenes tienen depresión severa y ninguno de los otros signos más evidentes de la deficiencia infantil de folato cerebral? ¿Desarrollaron algunos autoanticuerpos más tarde o tienen otras razones para una deficiencia adquirida de folato cerebral? Los autores del artículo en AJP especulan que la depresión de larga data podría incluso crear una deficiencia cerebral de folato, con inflamación y excitotoxicidad continuas, con daño mitocondrial posiblemente consumiendo todo el folato cerebral más rápido de lo que puede ser reemplazado. Todo esto es teórico en este momento. Los autores sugieren obtener una punción lumbar y un diagnóstico preciso antes de usar ácido folínico, ya que el tratamiento interferirá con una prueba de diagnóstico, y uno no querrá perderse otros errores innatos congénitos del metabolismo o enfermedades autoinmunes que podrían estar causando la depresión. En casos infantiles, la mejoría puede llevar entre uno y tres años.

Por otro lado, estos estudios preliminares brindan a los psiquiatras un vistazo tentador e imposible de los tratamientos prácticos para los pacientes que sufren mucho tiempo. Es poco probable que una compañía de seguros esté dispuesta a realizar costosas pruebas de fluidos espinales y exámenes metabólicos para la depresión basados ​​en un solo artículo con un pequeño brazo de tratamiento abierto. Sería aún más difícil encontrar neurólogos amigables dispuestos a hacer una punción lumbar, ya que la mayoría de las oficinas psiquiátricas no tienen mesas, equipos ni experiencia para ese procedimiento. La mayoría de los psiquiatras están acostumbrados a pensar en la depresión resistente en términos de estresores sociales persistentes e intratables o habilidades de afrontamiento deficientes o desórdenes de personalidad difíciles, excesivos, no biológicos. Pero bien podemos encontrar que la biología es la clave que subyace a esos trastornos de personalidad intratables, quizás tenga sentido no tener buenas habilidades de afrontamiento si no te han ayudado las habilidades de afrontamiento, porque no puedes reemplazar las vitaminas esenciales que faltan en el cerebro.

En cuanto al uso empírico de ácido folínico, usamos metilfolato de esa manera. ¿El ácido folínico sería tan terriblemente arriesgado? Expertos nutracéuticos como Jerome Sarris estudian el ácido folínico en suplementos multivitamínicos y minerales para la depresión, pero no cerca de las dosis súper altas usadas en la deficiencia cerebral de folato. Esas dosis, sin embargo, se desarrollaron para casos de niños con déficits neurológicos severos. Para tener una mejor idea de la dosificación, sería bueno tener estudios mucho más grandes con un amplio rango de edades.

Algo de comida para el pensamiento

PD: Tuve algunas preguntas en Twitter sobre si deberíamos suplementar granos, etc., con ácido fólico si pudiera interferir con los receptores FR1 y empeorar la deficiencia cerebral de folato. La administración generalizada de suplementos de ácido fólico definitivamente ha disminuido la incidencia de defectos del tubo neural y otras secuelas de las deficiencias de folato periférico. Los defectos del tubo neural fueron algunos de los defectos congénitos más comunes, y pueden ser devastadores, incluso fatales, por lo que vale la pena tratar de prevenirlos. Sin embargo, apuesto a que nadie habría sospechado deficiencia cerebral de folato en 1/3 de la muestra joven de personas deprimidas anterior, por lo que tal vez la frecuencia sea más común de lo que pensábamos, o tal vez los investigadores solo tenían una anomalía estadística inusual de una gran cantidad de pacientes en su muestra. Mi sospecha es que para la gran mayoría de las personas, el ácido fólico funciona bien.

derechos de autor Emily Deans MD

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