Un estudio de Harvard encuentra el "interruptor de palanca" genético para la sociabilidad

El mesencéfalo (en rojo) es el asiento del área tegmental ventral (VTA) que puede albergar un "interruptor de palanca" genético para la sociabilidad.

Fuente: Wikimedia Commons / Base de Datos de Ciencias de la Vida

Investigadores del Centro Médico Beth Israel Deaconess de la Escuela de Medicina de Harvard (BIDMC) han obtenido nuevos conocimientos sobre los circuitos genéticos y neuronales que pueden contribuir a la alteración de la sociabilidad en modelos específicos de ratón del Trastorno del Espectro Autista (TEA).

Utilizando herramientas "quimiogenéticas" en ratones vivos, los investigadores descubrieron que aumentar el gen UBE3A regula negativamente un organizador de sinapsis basado en glutamato llamado "CBLN1", que parece inhibir la sociabilidad en ratones y, presumiblemente, en humanos. Los hallazgos de marzo de 2017 se publicaron hoy en la revista Nature .

El equipo de investigación, dirigido por Matthew P. Anderson, Profesor Asociado en los Departamentos de Patología y Neurología y Director de Neuropatología en BIDMC, pudo determinar cómo UBE3A influye en el control neurobiológico de la sociabilidad como un "interruptor de palanca" a través de mecanismos neuronales complejos.

En investigaciones previas, el equipo de Anderson demostró que los ratones diseñados con copias adicionales del gen UBE3A presentaban problemas de sociabilidad. En particular, la falta del gen UBE3A en humanos está relacionado con un raro trastorno genético y neurológico llamado "síndrome de Angelman" (AS), que se caracteriza por una sociabilidad exuberante y otros síntomas.

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En 1965, el Dr. Harry Angelman identificó por primera vez el síndrome de Angelman, que produce síntomas tales como la incapacidad para coordinar los movimientos voluntarios (ataxia), los movimientos bruscos de los brazos y las piernas; así como una mayor sociabilidad, una disposición alegre y episodios de risa o sonrisa no provocados. Se considera que los deterioros de equilibrio y movimiento bien ajustados que se observan en el síndrome de Angelman están relacionados con los déficits en el cerebelo (en latín significa "cerebro pequeño").

Después de analizar y comparar las interacciones entre los genes UBE3A y otros genes alterados en el autismo humano, los investigadores notaron que las cantidades aumentadas de UBE3A reprimían una familia de genes conocidos como "genes Cerebellin". Estos genes interactúan con otros genes autistas para formar sinapsis glutamatérgicas en el uniones donde las neuronas se comunican a través del neurotransmisor glutamato.

Anderson et al. eligió centrarse específicamente en Cerebellin 1 (CBLN1), como posible mediador de los efectos de UBE3A. Cuando eliminaron CBLN1 en neuronas de glutamato, recrearon la misma sociabilidad alterada producida por UBE3A aumentado.

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Otros estudios han encontrado que CBLN1 es necesaria para la integridad de la sinapsis y la plasticidad sináptica durante la formación de sinapsis en el cerebelo. CBLN1 también es esencial para la formación y el mantenimiento de fibras paralelas y sinapsis de células de Purkinje en el cerebelo. En una declaración a BIDMC, Anderson dijo:

"Seleccionar Cerebellin 1 entre cientos de otros posibles objetivos fue un acto de fe. Cuando eliminamos el gen y fuimos capaces de reconstituir los déficits sociales, ese fue el momento en que nos dimos cuenta de que íbamos a alcanzar el objetivo correcto. Cerebellin 1 fue el gen reprimido por UBE3A que pareció mediar en sus efectos ".

Para su último estudio, los investigadores de BIDMC llevaron a cabo varios experimentos de mapeo cerebral para determinar dónde estaban teniendo lugar las interacciones genéticas relacionadas con la sociabilidad en el cerebro. A través de una variedad de experimentos, perfeccionaron en la sección del cerebro medio del área tegmental ventral (VTA) del tronco encefálico.

Las técnicas quimiogenéticas permitieron a los investigadores activar y desactivar un grupo específico de neuronas en el VTA. Al encender estas neuronas, los investigadores aumentaron la sociabilidad. Por el contrario, desactivar estas neuronas reduce la sociabilidad. Curiosamente, el VTA se considera comúnmente un centro de recompensa que desempeña un papel en la adicción y el abuso de sustancias.

En su declaración a BIDMC, Anderson elaboró ​​los hallazgos de su último estudio:

"En este estudio, queríamos determinar en qué parte del cerebro se origina este déficit de comportamiento social y dónde y cómo los aumentos del gen UBE3A lo reprimen. Teníamos herramientas en la mano que construimos nosotros mismos. No solo introdujimos el gen en regiones cerebrales específicas del ratón, sino que también podríamos dirigirlo a tipos de células específicos para probar cuáles desempeñaron un papel en la regulación de la sociabilidad.

Mapeamos este lugar de sociabilidad en una ubicación sorprendente. La mayoría de los científicos habría pensado que tienen lugar en la corteza cerebral, el área del cerebro donde tienen lugar el procesamiento sensorial y los comandos motores, pero, de hecho, estas interacciones tienen lugar en el tronco cerebral, en el sistema de recompensa.

Pudimos abolir la sociabilidad inhibiendo estas neuronas y pudimos magnificar y prolongar la sociabilidad encendiéndolas. Así que tenemos un interruptor para la sociabilidad. Tiene un sabor terapéutico; algún día, podríamos traducir esto en un tratamiento que ayudará a los pacientes ".

Cuando Anderson y sus colegas compararon los cerebros de los ratones diseñados para modelar el autismo con los de ratones normales ("de tipo salvaje"), observaron que el aumento de las copias del gen UBE3A interactuaba con casi 600 otros genes.

En otra serie de experimentos, Anderson y sus colegas demostraron un vínculo aún más definitivo entre UBE3A y CBLN1 en relación con las convulsiones. Anderson y sus colegas descubrieron que la eliminación de UBE3A (aguas arriba de los genes de la cerebelina) previno las alteraciones sociales inducidas por las convulsiones y la capacidad de una convulsión para reprimir CBLN1.

En su estudio, los autores escriben: "los déficits inducidos por ataques son dependientes de UBE3A". CBLN1 también está reprimido por el aumento de la actividad neuronal en el cerebelo en cultivo después de la despolarización e in vivo después del estado epiléptico. Por lo tanto, probamos si las convulsiones recurrentes pueden reprimir al mismo tiempo CBLN1 y la sociabilidad ".

Las convulsiones son un síntoma común entre las personas con el tipo de autismo relacionado con UBE3A. Cuando las convulsiones son graves, también afectan la sociabilidad. El equipo de Anderson sospechó que el deterioro de la sociabilidad inducido por las convulsiones fue el resultado de reprimir los genes de Cerebellin. Los investigadores concluyen que las interacciones genéticas en neuronas glutamatérgicas VTA pueden afectar la sociabilidad al regular negativamente CBLN1.

"Si quitas UBE3A, las convulsiones no pueden reprimir la sociabilidad o Cerebellin", dijo Anderson. "La otra cara es que si tienes un poco más de UBE3A -como lo hace un subconjunto de personas con autismo- y combinas eso con convulsiones menos severas, puedes tener una pérdida total de las interacciones sociales".

Los nuevos hallazgos innovadores de Anderson y sus colegas en BIDMC hacen avanzar nuestra comprensión del circuito neuronal que impulsa la sociabilidad. Con suerte, la investigación futura sobre UBE3A y CBLN1 conducirá a intervenciones específicas que pueden ayudar a las personas con trastornos del espectro autista y el síndrome de Angelman a mejorar los síntomas atípicos relacionados con la sociabilidad.