¿Los antidepresivos funcionan? Sí, No y Sí nuevamente!

Cuanto más deprimido esté, más probable será que se beneficie de los antidepresivos

Melancolía, Edvard Munch (circa 1895)

Fuente: dominio público

¿Los antidepresivos realmente funcionan? Esta ha sido una cuestión controvertida desde la publicación en 2008 de un estudio de investigación realizado por el Dr. Irving Kirsch y sus colegas que concluyó que había “poca evidencia que respaldara la prescripción de medicamentos antidepresivos a cualquier persona menos a los pacientes con depresión más grave” ^1. ahora un nuevo estudio, recién publicado en The Lancet esta semana, indica que sí, los antidepresivos sí funcionan para el tratamiento de la depresión después de todo. ²

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Con conclusiones aparentemente diferentes, como suele ser el caso en la investigación científica, ¿deberíamos dejar que los hallazgos se anulen entre sí y creer en lo que queremos creer? Por supuesto no. En cambio, a medida que tratamos de dar sentido a los datos, veamos ambos estudios con un ojo hacia dónde podrían diferir y dónde podrían apoyar la misma conclusión.

El estudio de 2008 realizado por el Dr. Kirsch y sus colegas fue un metaanálisis de 35 ensayos aleatorizados y controlados (ECA) de antidepresivos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). La aprobación de la FDA típicamente requiere al menos dos estudios “positivos” que demuestren la eficacia (en el caso de la depresión, definida como al menos una reducción del 50% en los síntomas) de un medicamento en comparación con el placebo. Sabiendo que los medicamentos aprobados por la FDA han cumplido este umbral de evidencia, parecería obvio pensar que los antidepresivos, fieles a su nombre, en realidad son antidepresivos (aunque también pueden ayudar con otras afecciones psiquiátricas como los trastornos de ansiedad).

Sin embargo, es importante entender que si bien se requieren dos estudios positivos para la aprobación de la FDA, puede haber, y con frecuencia hay, otros estudios “negativos” que no demuestran esa superioridad sobre el placebo. Y en general, los estudios positivos se publican en artículos de revistas y se incluyen en anuncios farmacéuticos, mientras que los estudios negativos tienen menos probabilidades de ser aceptados para la publicación de revistas y, a menudo ni siquiera se envían. Este “sesgo de publicación” contribuye a la impresión general de que los medicamentos son más efectivos de lo que realmente son, ³ aunque debe tenerse en cuenta que esta misma sobreestimación también se ha demostrado para la psicoterapia en el tratamiento de la depresión. ⁴ Con el fin de superar este sesgo, el metanálisis del Dr. Kirsch incluyó todos los estudios, tanto positivos como negativos, para los seis antidepresivos “nuevos” aprobados por la FDA entre 1987 y 1999. Con los resultados mixtos positivos y negativos de aquellos estudios, encontraron que, en general, los medicamentos antidepresivos no eran mejores que el placebo para la depresión leve a moderada.

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Aunque este hallazgo fue ampliamente difundido en la prensa popular en ese momento, a menudo se confundía con la conclusión de que “no existe un verdadero efecto antidepresivo en las drogas”. De hecho, una obra muy leída del New York Times Review of Books del Dr. Marcia Angell sacó esa misma cita directamente del libro del Dr. Kirsch Las nuevas drogas del Emperador: Explotando el mito del antidepresivo . Aquellos ansiosos por combatir los antidepresivos han estado funcionando con este reclamo desde entonces.

Como siempre, el diablo está en los detalles. El estudio del Dr. Kirsch no demostró tanto que los antidepresivos no funcionan, sino que los placebos a menudo funcionan igual de bien cuando la persona que los toma se inscribe en un estudio de investigación y solo presenta síntomas depresivos de leves a moderados. Esto no debe sorprendernos cuando recordamos, como expliqué en un blog anterior titulado “El Poder Curativo de Placebos: ¿Hecho o Ficción?”, Que los placebos no son meramente “píldoras de azúcar” (de hecho, no son incluso pastillas de azúcar en absoluto). En ECA, los placebos representan todas las intervenciones ofrecidas en un estudio de investigación (por ejemplo, evaluación psiquiátrica, atención de apoyo, compensación monetaria, etc.) además de la medicación activa, junto con el poder de la creencia de que uno podría estar tomando el fármaco activo. Además, los sujetos inscriptos en ensayos clínicos para la depresión casi siempre son pacientes ambulatorios con formas más leves de depresión, y se ha demostrado que la respuesta al placebo en ensayos clínicos aumentó sustancialmente durante el período de tiempo entre 1980 y 2000. ⁵

Entonces, lo que realmente mostró el estudio de Kirsch fue que para los pacientes con depresión leve y moderada, los antidepresivos no agregaban mucho a las intervenciones de apoyo. Un posterior reanálisis de los datos de Kirsch, utilizando un umbral metodológico diferente de “tamaño del efecto” para determinar la significación estadística, coincidió en que los antidepresivos no eran mejores que el placebo para la depresión leve, pero descubrió que eran superiores al placebo en la depresión moderada. ⁶

Notablemente, el estudio del Dr. Kirsch llegó a la conclusión de que los antidepresivos tenían más probabilidades de funcionar mejor que el placebo para la depresión severa, apoyando la posibilidad relacionada de que la depresión leve y la depresión mayor severa son dos cosas fundamentalmente diferentes. La depresión mayor, o lo que solía llamarse melancolía, no es simplemente sentirse deprimido o deprimido en el marco de eventos de la vida como el final de una relación, la muerte de un ser querido o la pérdida de un trabajo. Es un síndrome, o una constelación de síntomas concurrentes, que incluye no solo estado de ánimo deprimido, sino características “neurovegetativas” como insomnio, pérdida del apetito, sensación de agotamiento de energía y la incapacidad de disfrutar las cosas que normalmente nos hacen felices. Para aquellos con síntomas como estos que persisten a pesar de las intervenciones de apoyo, los antidepresivos son una parte integral del tratamiento junto con la psicoterapia.

Entonces, pasemos al nuevo estudio publicado en The Lancet esta semana por la Dra. Andrea Cipriani y sus colegas. Este metanálisis fue mucho más amplio que el estudio del Dr. Kirsch, incluidos 522 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de 21 antidepresivos diferentes, incluidos algunos no disponibles aquí en los EE. UU., Así como dos antidepresivos “antiguos”, los medicamentos tricíclicos amitriptilina y clomipramina. Con base en su análisis de los ensayos clínicos combinados, incluidos los ensayos positivos y negativos presentados a la FDA, se encontró que los 21 antidepresivos tenían una eficacia superior en el tratamiento de la depresión en comparación con el placebo.

¿Por qué la diferencia en las conclusiones entre los estudios del Dr. Kirsch y el Dr. Cipriani? Primero, cuando se trata de metanálisis, el tamaño importa. Comparado con el estudio del Dr. Kirsch de solo 6 medicamentos y un poco más de 5000 pacientes, el estudio del Dr. Cipriani incluyó a más de 100,000 pacientes, de modo que es el metaanálisis más grande de ECA con antidepresivos realizado hasta la fecha. Por lo tanto, representa el conjunto de datos más completo hasta la fecha sobre el cual basar conclusiones sobre la eficacia antidepresiva.

En segundo lugar, debe tenerse en cuenta que los dos estudios del Dr. Kirsch y del Dr. Cipriani son difícilmente los únicos metaanálisis que alguna vez han examinado la eficacia antidepresiva. Otros estudios, por ejemplo, han reforzado la conclusión del Dr. Kirsch de que los antidepresivos son más efectivos en comparación con el placebo cuando la depresión es más grave, ^7,8 mientras que observa que es la respuesta al placebo, no la respuesta antidepresiva, la que varía y se pierde según la gravedad de la depresión aumenta A diferencia del estudio del Dr. Kirsch que examinó intencionalmente las diferencias en la respuesta al tratamiento según la gravedad de la depresión inicial, el estudio del Dr. Cipriani no consideró los resultados de esta manera, sino que encontró superioridad antidepresiva general en los ensayos clínicos agrupados para cada uno de los 21 diferentes antidepresivos Es posible que si el estudio estratificara a los pacientes según su gravedad depresiva, hubiera encontrado resultados similares a los del metanálisis del Dr. Kirsch.

Para los inevitables pesimistas tentados de descartar los estudios basados ​​en afirmaciones de que todos los investigadores de medicamentos psiquiátricos son shills de compañías farmacéuticas, el trabajo del Dr. Cipriani para este estudio fue respaldado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud sin compensación declarada de la industria farmacéutica. Y a diferencia de los hallazgos de este estudio actual, una investigación similar realizada por su grupo de investigación no ha demostrado una clara ventaja para los antidepresivos en el tratamiento de niños y adolescentes con depresión. ¹⁰ Y, finalmente, uno de sus coautores, el Dr. John Ioannidis de la Universidad de Stanford, ha sido un crítico enérgico de la eficacia antidepresiva en el pasado. ¹¹ Por lo tanto, este no es el trabajo de los investigadores con una agenda pro-medicación.

Al mirar más allá de las diferencias en los hallazgos comunes en ambos estudios, ¿qué podemos “llevar a casa” de la investigación? Los antidepresivos no funcionan si no tiene depresión. Pero si lo hace, es más probable que trabaje cuanto más deprimido esté en comparación con la atención de apoyo sola. Conectando esta conclusión con otros hallazgos de investigación, los antidepresivos pueden prescribirse en exceso en el extremo leve del espectro depresivo cuando los pacientes están tristes, pero en realidad no tienen depresión mayor. Pero para los pacientes con depresión severa, los antidepresivos a menudo son recetados.

Los antidepresivos no son “píldoras felices”, tienen efectos secundarios que van desde problemáticos hasta potencialmente mortales, y no deben distribuirse como dulces, pero para los pacientes que sufren de depresión mayor y melancolía, pueden ser salvavidas.

Referencias

1. Kirsch I, Diácono BJ, Huedo-Medina TB, et al. Gravedad inicial y beneficios antidepresivos: un metanálisis de los datos enviados a la Administración de Alimentos y Medicamentos. PLoS Medicine 2008; 5 (2): e45.

2. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, y col. Eficacia comparativa y aceptabilidad de 21 fármacos antidepresivos para el tratamiento agudo de adultos con trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática y un metanálisis de red. The Lancet 2018. en línea en: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32802-7/fulltext

3. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Publicación selectiva de ensayos antidepresivos y su influencia sobre la eficacia aparente. New England Journal of Medicine 2008; 358: 252-260.

4. Driessen E, Hollon SD, Bockting CLH, y col. ¿El sesgo de publicación infle la aparente eficacia del tratamiento psicológico para el trastorno depresivo mayor? Una revisión sistemática y metanálisis de los ensayos financiados por los Institutos Nacionales de EE. UU. PloS ONE 10 (9): e0137864.

5. Respuesta de Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo en estudios de depresión mayor: Variable, sustancial y creciente. JAMA 2002; 287: 1840-1847.

6. Vohringer PA, Ghaemi SN. Resolviendo la pregunta sobre la eficacia del antidepresivo: tamaños del efecto en el trastorno depresivo mayor. Clinical Therapeutics 2011; 33: B49-B61.

7. Khan A, Leventhal R, Khan SR y col. Severidad de la depresión y respuesta a antidepresivos y placebo: un análisis de la base de datos de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Journal of Clinical Psychopharmacology 2002; 22: 40-45.

8. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Efectos de los medicamentos antidepresivos y severidad de la depresión: un metanálisis a nivel del paciente. JAMA 2010; 303: 47-53.

9. Fountoulakis KN, Moller HJ. Medicamentos antidepresivos y la respuesta en el grupo placebo: el verdadero problema radica en nuestra comprensión del problema. Journal of Psychopharmacology 2012; 26: 744-750.

10. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, et al. Eficacia comparativa y tolerabilidad de los antidepresivos para el trastorno depresivo mayor en niños y adolescentes: un metanálisis de red. The Lancet 2016; 388: 881-890.

11. Ioannidis JPA. Eficacia de los antidepresivos: ¿un mito basado en evidencia construido a partir de mil ensayos aleatorios? Filosofía, Ética y Humanidades en Medicina 2008; 3:14.