Envejecimiento, genética y reparación del ADN

"La tarde sabe lo que la mañana nunca sospechó".
– Robert Frost

La vejez es la última etapa de un proceso permanente de cambio biológico, intelectual y espiritual; de muchas maneras, es la culminación de la vida. Comprender, en la medida de nuestras posibilidades, por qué envejecemos nos ayuda a enfrentar nuestra realidad y comenzar el trabajo de fortalecer nuestro cuerpo, mente y espíritu para el futuro.

Durante el último siglo más o menos, los científicos se han centrado en los niveles de organización molecular, celular, orgánica y social en la búsqueda de los mecanismos del envejecimiento. Ninguna teoría única ha explicado los fenómenos observados, pero cada uno contiene algunas pistas tentadoras. Dos líneas principales de pensamiento han surgido. El primero es que el proceso de envejecimiento se debe principalmente a cambios programados o predeterminados en nuestro código genético. El segundo es que el envejecimiento es esencialmente el resultado del acto de vivir: a medida que avanzamos en la vida, nuestros procesos corporales y nuestro entorno externo provocan cambios en nuestros genes y en el funcionamiento de nuestras células y tejidos. La verdad es probable que sea una combinación de factores genéticos y no genéticos.

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Fuente: Mark E. Williams

Hay pocas dudas de que los mecanismos genéticos tienen un impacto en el envejecimiento. Las diferentes especies tienen vidas muy diferentes. Incluso diferentes razas dentro de la misma especie muestran patrones claros con respecto a la longevidad.

En términos generales, los seres humanos están genéticamente conectados para vivir en el punto máximo de la salud hasta que alcancemos la madurez sexual. Luego, después del período reproductivo, la salud disminuye gradualmente hasta la muerte. Entonces, de alguna manera, nuestra genética es como un telesilla. Nos llevan a la cima y luego podemos decidir qué tipo de paseo queremos de allí. Puede ser rápido, emocionante y corto, o quizás más pausado y agitado.

Pero eso se aplica a todo tu cuerpo. ¿Qué hay de tus celdas individuales? ¿También tienen una vida útil? Si estamos genéticamente predeterminados para envejecer y morir, ¿cómo podría funcionar este proceso a nivel celular?

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A principios del siglo XX, el Premio Nobel Alexis Carrel dominó el pensamiento científico durante décadas con su intelecto, su personalidad enérgica y su afirmación de que las células eran inmortales. Su prueba fue un cultivo celular de corazón de pollo embrionario que continuó siendo viable durante más de 20 años, más que la vida de un pollo normal. Este fenómeno también se ha visto muchas veces en células cancerosas humanas, que se sabe que sobreviven desde hace décadas y continúan dividiéndose aparentemente indefinidamente.

La afirmación de que todas las células son inmortales murió en 1965 cuando Leonard Hayflick demostró que las células normales tienen una capacidad limitada para dividirse (alrededor de 50 divisiones celulares). Después de llegar a este punto, las células mueren o caen en un período de senescencia durante el cual pueden permanecer metabólicamente activas pero no pueden replicarse. Las células parecen seguir el número de divisiones celulares usando secuencias repetitivas en los extremos de sus cadenas de ADN llamadas telómeros. Los telómeros no tienen función genética, excepto para señalar el final de la cadena. Puedes imaginarlos como una cadena de 50 puntos al final de una oración. Cada vez que se copia el ADN, las dos hebras que forman la doble hélice no se alinean del todo. Se elimina un pequeño recorte, acortando el telómero. A medida que el telómero disminuye con cada replicación sucesiva, la cadena de ADN finalmente alcanza un punto en el que la célula ya no puede dividirse.

Para complicar esta disminución natural de los telómeros, hay formas en que los telómeros pueden ser alargados o acortados "artificialmente". Las células cancerosas, por ejemplo, a menudo tienen un mecanismo que mantiene los telómeros largos, permitiendo que el tumor crezca indefinidamente. Uno de estos mecanismos es la telomerasa, un complejo enzimático que alarga los telómeros y se activa en aproximadamente el 90% de los tumores. Los telómeros también se pueden acortar por el estrés oxidativo de los radicales libres (más sobre esto más adelante). De hecho, el daño de los radicales libres puede ser un determinante más poderoso de la longitud de los telómeros que el número de divisiones celulares. El estrés también puede desempeñar un papel: los telómeros de las personas que se sienten estresadas crónicamente han demostrado tener solo la mitad de longitud que los telómeros de individuos no estresados. La inflamación y la deficiencia de vitamina D también pueden acortar los telómeros.

Aunque ahora sabemos que la longitud de los telómeros les dice a las células cuántas veces más pueden dividirse, lo que es mucho menos cierto es el impacto de este proceso en el funcionamiento general del cuerpo humano. Se ha afirmado que la longitud de los telómeros está asociada con la artritis, la demencia, la osteoporosis, las enfermedades cardíacas y la esperanza de vida, pero la evidencia disponible no respalda por completo estas afirmaciones. Además, no hay evidencia de falla celular en dos de las fábricas de células madre más prolíficas del cuerpo, las células que recubren nuestro intestino y las de nuestra médula ósea. Tampoco hay correlación en la longitud y edad de los telómeros en individuos de 38 a 100 años de edad para ningún componente sanguíneo. Además, la mayoría de los sistemas que son más obviamente afectados por el envejecimiento, como el sistema nervioso, la visión, la audición, los músculos, los huesos y la piel, apenas tienen divisiones celulares durante el transcurso de la vida.

Entonces, la conclusión que uno podría sacar de todo esto es que es probable que exista algún componente genético para el envejecimiento y la esperanza de vida, y entendemos que la longitud de los telómeros influye en la vida de las células individuales. Pero cómo la genética y la longitud de los telómeros realmente afectan el envejecimiento humano en la práctica no se entiende bien. Con base en el conocimiento actual, tratar de influir en el envejecimiento mediante la manipulación de la longitud de los telómeros es un uso incierto de tiempo y dinero.

Daño de ADN y reparación

Es muy posible que nuestro ADN desempeñe un papel en el envejecimiento de forma indirecta, ya que sufre daños a lo largo de la vida y, finalmente, este daño se convierte en perjudicial. Una serie de elementos como la luz ultravioleta y los radicales libres de oxígeno pueden dañar el ADN al cambiar su secuencia, alterando, moviendo o eliminando fragmentos de ADN. Además, la maquinaria celular que reproduce nuestro ADN a veces comete errores. Con aproximadamente 70 millones de repeticiones celulares al día en el cuerpo humano, es comprensible que ocurran errores aleatorios en la replicación del ADN. Si se permite que el daño en el ADN se acumule, la maquinaria genética puede descomponerse llevando a proteínas anormales y otros componentes celulares que a su vez causan que nuestros tejidos y órganos funcionen mal o se debiliten. El ADN dentro de las mitocondrias de nuestras células (la "planta de energía celular") está más expuesto y, por lo tanto, es más probable que se dañe, lo que reduce la producción de energía y disminuye la eficiencia y el rendimiento de las células. La pérdida de energía celular puede ser una característica subyacente del envejecimiento y varias afecciones crónicas.

En el transcurso del tiempo, hemos desarrollado muchas defensas para identificar y reparar el daño del ADN. La tasa de reparación del ADN de cada persona puede variar entre las células y algunos genes, como los que regulan el crecimiento celular, se reparan más rápidamente que otros genes. La capacidad de reparación del ADN parece estar asociada con el envejecimiento. Por ejemplo, los biólogos comparativos han descubierto que la capacidad de reparación del ADN está directamente relacionada con la longevidad de las especies. Cuanto más rápida y eficiente sea la reparación del ADN, mayor será la vida útil. Por otro lado, se han observado mutaciones genéticas que comprometen la reparación del ADN en algunas familias con fuertes antecedentes de cáncer.

La reparación debilitada del ADN es una característica de las enfermedades asociadas con el llamado "envejecimiento acelerado". En una enfermedad rara llamada síndrome de Werner, por ejemplo, un único defecto genético interfiere con la replicación del ADN, causando que los telómeros sean mucho más cortos de lo normal. Las personas afectadas muestran calvicie prematura, cataratas, aterosclerosis, cáncer, diabetes mellitus y otros cambios asociados con el envejecimiento. El hecho de que este único defecto genético produzca tantos cambios similares al envejecimiento sugiere que los mecanismos de reparación del ADN deteriorados también pueden ser responsables de algunos aspectos del proceso de envejecimiento en individuos sanos.