Hoy, el New York Times publicó un ensayo de opinión escrito por Peter Kramer titulado "En defensa de los antidepresivos" en la página principal de su sección Sunday Review.
En Anatomy of an Epidemic , escribí sobre la necesidad de que nuestra sociedad tenga una discusión honesta sobre los méritos de los medicamentos psiquiátricos, y en su ensayo, el Dr. Kramer sugiere que tomó su pluma en respuesta a los recientes "desaires" del drogas. En particular, señaló el "desacreditar especialmente de alto perfil" que ocurrió el mes pasado en el New York Review of Books cuando "Marcia Angell, ex editora en jefe del New England Journal of Medicine , entretuvo favorablemente la premisa de que 'las drogas psicoactivas son inútil.' "Mi libro Anatomy of an Epidemic fue uno de los tres revisados por el Dr. Angell, y como escribí en Anatomy , creo que lo que nuestra sociedad necesita desesperadamente es una discusión honesta sobre lo que la ciencia nos está diciendo sobre los méritos de los medicamentos psiquiátricos. Como tal, parece que vale la pena mirar el ensayo del Dr. Kramer desde esa perspectiva.
Esta es la pregunta que debemos plantearnos: ¿el ensayo amplía la comprensión pública de lo que la ciencia nos dice sobre los méritos de los antidepresivos? ¿O se basa en una tergiversación de la ciencia para proteger la imagen de las drogas?
En su ensayo, el Dr. Kramer escribe específicamente sobre la investigación realizada por Irving Kirsch, un psicólogo de la Universidad de Hull en el Reino Unido, quien detalló sus hallazgos en su libro The Emperor's New Drugs (que también fue revisado por el Dr. Angell). También escribe sobre un estudio de Robert DeRubeis, un psicólogo de la Universidad de Penn, que se publicó en JAMA en 2010.
Primero, el trabajo de Kirsch y la revisión del Dr. Kramer al respecto.
Las nuevas drogas del Emperador
En su investigación, Kirsch analizó los resultados de los ensayos financiados por la industria presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos para cuatro antidepresivos: Prozac, Effexor, Serzone y Paxil. Como señaló Kirsch, estos ensayos, con una excepción, se realizaron en pacientes que, al ingresar al estudio, estaban gravemente deprimidos. En 34 de los 35 ensayos revisados por Kirsch, la puntuación inicial media para los pacientes fue de 23 o más en la escala de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), que es un puntaje característico de "depresión muy grave".
Una razón por la que las compañías farmacéuticas buscan inscribir a las personas que están muy deprimidas en sus ensayos clínicos es porque saben que es en este grupo de pacientes donde es más probable que sus medicamentos muestren un beneficio que el placebo. Una vez que la FDA ha aprobado sus medicamentos, las compañías farmacéuticas pueden comercializarlos a personas con depresión leve, independientemente de si los medicamentos son efectivos en esa población. En la mayoría de los ensayos de ISRS financiados por la industria, los pacientes debían tener una puntuación inicial de al menos 20 en la HDRS, lo que significaba que aquellos con depresión leve a moderada se excluyeron explícitamente.
En su revisión de los datos de la FDA para los cuatro medicamentos, Kirsch encontró que los síntomas en los pacientes medicados cayeron 9.6 puntos en el HDRS, frente a 7.8 puntos para el grupo placebo. Esta fue una diferencia de solo 1,8 puntos, y el Instituto Nacional de Excelencia Clínica en Gran Bretaña había determinado previamente que se necesitaba una diferencia de tres puntos fármaco-placebo en la escala de Hamilton para demostrar un "beneficio clínicamente significativo". Kirsch descubrió que era solo en los pacientes muy deprimidos, básicamente aquellos con una puntuación HDRS basal superior a 28, los fármacos proporcionaron un beneficio clínicamente significativo.
En la página 31 de su libro, Kirsch escribe: "Al examinar los puntajes de depresión basales (es decir, las medidas de qué tan deprimidos estaban los pacientes antes de que comenzara el ensayo clínico), lo primero que notamos fue que todos menos uno de los ensayos se habían realizado con pacientes cuyos puntajes los ubican en la categoría de depresión "muy severa". . . en otras palabras, nuestros hallazgos de una diferencia clínicamente insignificante entre el fármaco y el placebo se basaron principalmente en los datos de los pacientes que están más severamente deprimidos según el esquema de clasificación APA y NICE ".
Entonces, ¿cómo el Dr. Kramer, en su ensayo, "defiende" los antidepresivos a la luz del informe de Kirsch? Repasemos este punto por punto.
Primero, escribe que Kirsch "descubrió que si bien las drogas superaban a los placebos en la depresión leve y moderada, los beneficios eran pequeños". Esto, por supuesto, no es lo que encontró Kirsch en absoluto. Los estudios no incluyeron pacientes con depresión leve a moderada (excepto en el único estudio). Lo que Kirsch descubrió fue que, en los ensayos de la FDA, los antidepresivos no superaron al placebo, de una manera clínicamente significativa, para los pacientes con depresión severa.
Eso, por supuesto, es un hallazgo que haría que los lectores se pregunten seriamente sobre los méritos de las drogas. Pero en lugar de escribir sobre los hallazgos reales de Kirsch, el Dr. Kramer elaboró una frase que explica cómo las drogas proporcionan un pequeño beneficio incluso en pacientes leves a moderados. Como tal, tranquiliza a los lectores, aunque falsos, de que los antidepresivos brinden un beneficio al universo más amplio de pacientes que toman estos medicamentos. Y la implicación es que el beneficio debe ser bastante marcado para los severamente deprimidos.
Tras haber malinterpretado los hallazgos de Kirsch, el Dr. Kramer escribe que "el problema con el análisis de Kirsch -y ninguno de los principales informes de prensa consideró esta deficiencia- es que el material de la FDA no es adecuado para responder preguntas sobre la depresión leve". Kramer explica que "las empresas que se apresuran a llevar los medicamentos al mercado han tenido un incentivo para realizar ensayos rápidos y descuidados" y, en su prisa, "a menudo [inscriben] sujetos que realmente no tienen depresión". los pacientes no deprimidos que luego se contabilizan en los resultados del ensayo como respondedores al placebo, porque, escribe el Dr. Kramer, "no sorprende: semanas después no están deprimidos".
Debo confesar que este es un párrafo que me dejó sin aliento. El Dr. Kramer hace parecer que la revisión de Kirsch se centra en la depresión leve a moderada (no es así); luego explica que la razón por la que Kirsch descubrió que los medicamentos proporcionan solo un pequeño beneficio a los pacientes en los ensayos de la FDA es que las compañías farmacéuticas inscriben a pacientes que realmente no están deprimidos (cuando en realidad los criterios del estudio requerían gravemente enfermo); y finalmente llega a la conclusión de que cuando esos pacientes no deprimidos terminan en el brazo de placebo del estudio, se muestran como mejores y, por lo tanto, como respondedores al placebo. La "mejora" del grupo placebo, escribe el Dr. Kramer, "puede no tener nada que ver con la fe en las píldoras ficticias; es un artefacto del proceso de reclutamiento ".
Entonces, los lectores del artículo del New York Times solo pueden concluir esto: los ensayos financiados por la industria utilizados para la aprobación de la FDA se realizaron en gran parte en pacientes con depresión leve, o en pacientes que no estaban deprimidos, y es por eso que las drogas solo superaron ligeramente al placebo. Los resultados habrían sido marcadamente diferentes en pacientes que estaban realmente deprimidos. Además, incluso en estos ensayos defectuosos, los antidepresivos produjeron un pequeño beneficio en el grupo de leves a moderados.
Placebo Washouts y diseños de prueba sesgados
Ahora vamos al análisis del Dr. Kramer del estudio de Robert DeRubeis y sus colaboradores.
Como era de esperar, las compañías farmacéuticas, de hecho, diseñan sus ensayos de una manera que se espera que supriman la tasa de respuesta al placebo. Esto se hace a través de lo que se conoce como un período de lavado con placebo, que puede durar de unos días a dos semanas. A todos los pacientes incluidos en el estudio, a los que se les puede quitar un antidepresivo en el que podrían haber estado, se les administra un placebo de forma ciega simple (los investigadores saben que es un placebo y los pacientes no). con placebo en esta fase de lavado luego se excluyeron del estudio. Solo aquellos que no responden a un placebo son aleatorizados en el ensayo. Como tal, los ensayos con este diseño podrían describirse mejor como "fármaco versus no respondedores iniciales al placebo" y, por supuesto, este es un diseño que se supone que reduce el número de respondedores al placebo en los resultados finales.
En su investigación, DeRubeis buscó en la literatura publicada ensayos de pacientes con un amplio rango de gravedad de los síntomas (y por lo tanto no solo pacientes gravemente enfermos), y también para los ensayos que no utilizaron una fase de lavado con placebo para suprimir la respuesta placebo. Encontró seis estudios que cumplían con ese criterio y analizó los resultados colectivos. Esto es lo que él y sus colaboradores concluyeron: "Los verdaderos efectos farmacológicos -una ventaja de la medicación antidepresiva sobre el placebo- eran inexistentes entre insignificantes entre los pacientes deprimidos con síntomas iniciales leves, moderados e incluso severos, mientras que eran grandes para pacientes con síntomas muy severos "
Entonces, ¿cómo el Dr. Kramer "defiende los antidepresivos" a la luz de este estudio? Nuevamente, vayamos punto por punto.
Primero, el Dr. Kramer lanza lo que mejor se podría describir como un ataque ad hominem. Afirma que los críticos han cuestionado "aspectos de las matemáticas de DeRubeis", lo cual es una sutil sugerencia de que DeRubeis manipuló sus figuras para obtener los resultados que quería. Pero el Dr. Kramer no proporciona ninguna información sobre quién ha planteado tales críticas, ni proporciona ninguna evidencia de que haya un problema con las habilidades matemáticas de DeRubeis.
Segundo, el Dr. Kramer escribe que DeRubeis concluyó que "los medicamentos parecían mejores para la depresión muy severa y solo tenían beneficios leves para la depresión leve". Como fue el caso con su revisión del trabajo de Kirsch, el Dr. Kramer no resume con precisión DeRubeis recomendaciones. DeRubeis descubrió que "los verdaderos efectos farmacológicos eran insignificantes entre los pacientes deprimidos con síntomas iniciales leves, moderados e incluso severos". La oración del Dr. Kramer habla de un hallazgo de que las drogas ayudan a todos los pacientes a lo largo de un espectro: leve beneficio para la depresión leve, marcado beneficio para formas más severas.
En tercer lugar, el Dr. Kramer escribe que DeRubeis analizó estudios que "maximizaron intencionalmente los efectos placebo". Aquí, el Dr. Kramer está convirtiendo el diseño sesgado de los ensayos financiados por la industria, que emplearon un placebo para suprimir el efecto placebo, en un ejemplo de un buen diseño, y él afirma que los seis estudios que no utilizaron un lavado de placebo fueron, en esencia, sesgados en contra de los antidepresivos.
Juntos, la revisión de Kirsch de los datos de la FDA y el metanálisis de DeRubeis de estudios publicados en revistas médicas cuentan una historia similar. En estudios clínicos, los antidepresivos regularmente no brindan un beneficio clínicamente significativo sobre el placebo en pacientes con depresión leve, moderada e incluso grave. Pero estos medicamentos proporcionan un beneficio significativo para los pacientes que están muy gravemente enfermos. Sus hallazgos surgen de una revisión exhaustiva de la investigación, tanto publicada como inédita, y por lo tanto se puede ver como una mirada profunda a lo que la ciencia tiene que decir sobre la eficacia a corto plazo de los antidepresivos.
Pero los lectores de "En defensa de los antidepresivos" no aprendieron nada de eso. En cambio, el Dr. Kramer tergiversó su trabajo, y luego de haberlo hecho, descarta su relevancia de esta manera caballerosa: "Al final, los tan anunciados análisis generales parecen ser editoriales con números adjuntos".
Convirtiendo un ojo ciego en resultados a largo plazo
El comentario del Dr. Angell de que las drogas psiquiátricas podrían ser "peores que inútiles" fue en referencia a Anatomy of a Epidemic , y para mi revisión, en mi libro, de la literatura de resultados a largo plazo para antidepresivos y otras drogas psiquiátricas. La evidencia de resultados a largo plazo puede ser muy diferente a los hallazgos de estudios a corto plazo, y por lo tanto, si la profesión quiere "defender" su uso de antidepresivos, debe hacer más que demostrar que los medicamentos son mejores que el placebo en seis semanas de prueba La profesión necesita demostrar que los medicamentos mejoran los resultados a largo plazo, y que lo hacen en pacientes del "mundo real".
Hay dos estudios notables que el Dr. Kramer podría haber revisado para arrojar luz sobre esta cuestión.
En 2004, John Rush, un prominente psiquiatra en Southwestern Medical Center en Dallas, observó que los ensayos de antidepresivos financiados por la industria se realizaron en un grupo de pacientes que no eran representativos de poblaciones de pacientes más grandes porque los criterios de estudio excluían regularmente a los pacientes con comorbilidades. Además, los ensayos financiados por la industria fueron a corto plazo, y en conjunto, estos dos factores llevaron a una deficiencia notable en la base de pruebas. "Los resultados clínicos a más largo plazo de pacientes ambulatorios representativos con trastorno depresivo mayor no psicótico tratados en la práctica diaria, ya sea en el sector privado o público, aún no se han definido bien", escribió Rush.
Para remediar esta deficiencia, Rush y sus colegas realizaron un estudio de antidepresivos en pacientes del "mundo real" y los siguieron durante un año. Durante este período, proporcionaron a sus pacientes una gran cantidad de apoyo emocional y clínico "diseñados específicamente para maximizar los resultados clínicos". Esta fue la mejor atención que la psiquiatría moderna podría brindar.
Estos fueron sus resultados en el mundo real: solo el 26% de los pacientes en su estudio respondieron al antidepresivo (lo que significa que sus síntomas disminuyeron al menos un 50% en una escala de calificación), y solo la mitad de los que respondieron permanecieron mejor para cualquier período de tiempo. Lo más sorprendente de todo es que solo el seis por ciento de los pacientes vieron que su depresión remitía por completo y se mantuvo lejos durante el año de prueba. Estos "hallazgos revelan tasas de respuesta y de remisión notablemente bajas", dijo Rush.
El Dr. Kramer también podría haber discutido los hallazgos del ensayo STAR * D financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental. Este fue el "ensayo antidepresivo más grande" que se haya realizado, y ahora se conocen los resultados de un año. Solo 108 de los 4.041 pacientes que ingresaron al ensayo remitieron y luego se mantuvieron bien y en el ensayo durante todo el período de seguimiento. Los pacientes restantes, el 97% del total, no remitieron, recayeron o abandonaron el ensayo.
Pero no hubo discusión sobre estos resultados a más largo plazo en el artículo de opinión del Dr. Kramer, que se convirtió en el artículo más enviado por correo electrónico del New York Times el domingo. Como resultado, Internet cenó el domingo con una historia prominente de posiblemente el principal periódico de los Estados Unidos, que aseguró a los lectores que todo está bien en la tierra de los antidepresivos. Estas drogas "funcionan, normalmente bien, a la par de otros medicamentos recetados por los médicos", escribió el Dr. Kramer.
Como mencioné en Anatomy of An Epidemic , el problema real que tenemos en este campo de la medicina es que la psiquiatría académica no ha sido honesta en lo que le dice al público sobre los medicamentos psiquiátricos. Si los medicamentos deben usarse con prudencia y de una manera basada en la evidencia, debemos tener una discusión honesta sobre lo que la ciencia nos dice sobre los medicamentos. Pero el domingo, en este ensayo "En defensa de los antidepresivos", el público estadounidense ha recibido otra dosis de desinformación.
