Recientemente, Robert Gibbons publicó un artículo en Archives of General Psychiatry en el que afirmaba, basándose en su "reanálisis" de los datos de los estudios de fluoxetina en la juventud, que "el tratamiento con fluoxetina no estaba relacionado con el riesgo de suicidio en comparación con placebo. "Esto llevó al psiquiatra irlandés David Healy, que investigó este tema detenidamente, a escribir un blog en el que categorizó los diversos trucos estadísticos que Gibbons había empleado para llegar a su conclusión, y señaló que el British Medical Journal llamaba un artículo de 2007 de Gibbons sobre este tema "sorprendente", "engañoso" e "imprudente".
Pero en el blog de Healy, hubo una referencia a nuevos datos del Estudio de Tratamiento para Adolescentes con Depresión (TADS) del NIMH, y ahí yace una historia mucho más importante.
En su blog, Healy publicó una tabla sobre eventos suicidas del estudio TADS del NIMH sobre antidepresivos en la juventud, que había sido preparado por un corresponsal sueco, Göran Högberg. Esa tabla puso el riesgo suicida asociado a la fluoxetina bajo una luz diferente a la que se había presentado en los artículos publicados sobre el estudio TADS, y le pregunté a Högberg dónde había obtenido estos "datos actualizados". Me señaló un artículo de 2009 escrito por Benedetto Vitiello, titulado "Suicida Eventos en el Tratamiento para Adolescentes con Estudio de Depresión (TADS)", que fue publicado en el Journal of Clinical Psychiatry . En particular, Högberg me señaló una tabla titulada "Momento del primer evento suicida".
Y allí, oculto a la vista, estaban los datos reales del suicidio del estudio de TADS.
Los antecedentes del estudio TADS
Cuando se publicaron por primera vez los resultados de TADS, la práctica de prescribir SSRI a los niños fue tomando una paliza basada en la evidencia. En primer lugar, en 2004, la FDA celebró una audiencia sobre el aumento del riesgo de suicidio con ISRS en los niños, lo que condujo a una advertencia de recuadro negro. Además, Thomas Laughren de la FDA informó en esa reunión que estos medicamentos, a excepción de la fluoxetina, tampoco funcionaban en niños. Doce de los 15 ensayos pediátricos que se habían llevado a cabo antes de esa fecha habían fallado, ya que el ISRS no había superado el placebo. La FDA, de hecho, había rechazado la solicitud de seis fabricantes que buscaban la aprobación para vender sus ISRS a los niños.
Fluoxetine (Prozac) fue el único SSRI que la FDA aprobó para uso pediátrico. Dos de los tres estudios positivos revisados por Laughren provenían de ensayos de este medicamento. Pero como señalaron muchos críticos, no había ninguna razón para pensar que la fluoxetina fuera más eficaz en los niños que los otros ISRS. El porcentaje de niños que respondieron al Prozac en los dos ensayos positivos fue similar al índice de respuesta en los doce ensayos fallidos; Eli Lilly simplemente había sido mejor en el uso de diseños de prueba sesgados para reducir la tasa de respuesta al placebo y así hacer parecer que su droga funcionaba. De hecho, los investigadores australianos que revisaron los datos del ensayo escribieron en el British Medical Journal que la evidencia de la eficacia de la fluoxetina en niños "no es convincente". Como tales, concluyeron, "recomendaron [cualquier antidepresivo] como una opción de tratamiento, y mucho menos como primera tratamiento de línea, sería inapropiado ".
Los editores de Lancet llegaron a una conclusión similar en ese momento: la verdad, escribieron, era que los antidepresivos ISRS "eran ineficaces y dañinos en los niños".
Tal fue el estado de batalla de los ISRS como un tratamiento para la depresión pediátrica cuando los investigadores de TADS, en 2004, anunciaron por primera vez sus resultados de eficacia. En el estudio, 439 jóvenes, entre 12 y 17 años de edad, fueron asignados al azar a placebo, fluoxetina, terapia de comportamiento cognitivo (CBT) o una combinación de CBT más fluoxetina. Al final de las 12 semanas, la tasa de respuesta fue más alta para el grupo de combinación (71%) y la más baja para el grupo de placebo (35%). Aunque los ensayos financiados por la industria no habían proporcionado una buena evidencia para el uso de ISRS en la juventud, este estudio financiado por el NIMH lo había hecho, al menos para la fluoxetina.
En ese momento, varios críticos académicos, incluido Jon Jureidini de Australia, notaron que los dos grupos de terapia cognitiva en el estudio TADS no estaban cegados, y que en la única comparación ciega del estudio, entre la fluoxetina y el placebo, la fluoxetina no proporcionó un estadístico una ventaja significativa sobre el placebo en el punto final primario, la escala de calificación de los niños. Como tal, Jureidini concluyó que el TADS estudiado mostró "que la fluoxetina, como todos los demás antidepresivos, tiene una importancia clínica dudosa para los niños". Pero esta crítica fue ignorada en su mayoría, y la psiquiatría ahora tenía sus datos de eficacia para un ISRS en la juventud.
Sin embargo, apareció un problema de seguridad en el estudio de TADS. Hubo un mayor riesgo de eventos suicidas en el grupo de fluoxetina en comparación con el placebo, y la cuestión de ese riesgo se mantuvo por un tiempo durante el ensayo, hasta que fue descartado en informes posteriores. Sin embargo, con la publicación del informe de 2009 de Vitiello, y la lectura alerta de Göran Högberg de ese estudio, podemos ver cómo los investigadores financiados por el NIMH resolvieron este riesgo, manteniendo su verdadero alcance oculto al público.
Los datos del suicidio, paso a paso
Los resultados de 12 semanas: entonces y ahora
En 2006, Graham Emslie y los otros investigadores de TADS publicaron los "resultados de seguridad" de 12 semanas en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry . Informaron que en los 109 jóvenes tratados con fluoxetina, hubo 10 eventos suicidas (9,2%), que se definieron como ideación suicida o comportamiento / intentos suicidas. Hubo tres eventos de este tipo en los 112 jóvenes que recibieron un placebo (2.7%). Dos en el grupo de fluoxetina intentaron suicidarse, versus ninguno en el grupo de placebo.
Aunque estos datos claramente suscitaron preocupación, los investigadores escribieron que las tasas de ideación suicida habían mejorado en los cuatro grupos durante el ensayo, en comparación con las tasas de referencia, y que nadie en el ensayo se había suicidado. Por lo tanto, el exceso de riesgo en el grupo de fluoxetina no se consideró excesivamente alarmante.
En el documento de 2009 de Vitiello, encontramos datos ligeramente diferentes. En el estudio de 12 semanas, hubo realmente 12 eventos suicidas, en lugar de 10, en los 109 pacientes con fluoxetina. Hubo tres intentos de suicidio en el grupo de fluoxetina, en lugar de dos. Además, en el grupo de 112 pacientes con placebo, hubo 8 que recibieron fluoxetina durante las 12 semanas, y 2 de estos 8 sufrieron un evento suicida. Pero estos 2 eventos suicidas en pacientes tratados con fluoxetina no se incluyeron en el informe de 2006 de Emslie.
Por lo tanto, en el artículo de Vitiello, encontramos estos datos adicionales: dos eventos suicidas más entre los 109 jóvenes aleatorizados a fluoxetina, un intento de suicidio adicional en el grupo de fluoxetina y dos eventos suicidas entre pacientes tratados con fluoxetina en el grupo placebo.
Los resultados de 36 semanas: el informe inicial del equipo de TADS
Después del período inicial de 12 semanas, el estudio no se cegó (en los grupos de placebo y solo de fluoxetina), y aquellos en el grupo placebo que no lo hicieron bien tuvieron la opción de elegir uno de los tres tratamientos activos: fluoxetina, TCC, o una combinación de ambos, durante el seguimiento de 24 semanas.
En 2007, el "Equipo TADs" publicó los resultados de 36 semanas para los tres grupos de "tratamiento activo", pero no para el placebo, en Archives of General Psychiatry . Reportaron los siguientes "eventos suicidas" al final de las 36 semanas: 16 de los 109 pacientes con fluoxetina (14.7%) tuvieron tal evento; 9 de 107 en el grupo CBT-plus-fluoxetina (8,4%); y 7 de 111 en el grupo CBT solo (6.3%).
Los investigadores no analizaron los eventos suicidas en sus dos componentes (ideación suicida e intentos suicidas), y por lo tanto no hay datos, en este artículo, sobre el número de jóvenes en el estudio que intentaron suicidarse. Y aunque los eventos suicidas fueron notablemente más altos en el grupo que solo usa fluoxetina, los investigadores lo explicaron. Ellos razonaron que CBT probablemente mitigaba los pensamientos suicidas (a diferencia de la fluoxetina que desencadena tales pensamientos), y así concluyeron en abstracto, "agregar CBT a la medicación mejora la seguridad de la medicación". (Énfasis agregado).
Sin embargo, una vez más, en el artículo de 2009 de Vitiello, encontramos datos suicidas adicionales en el cuadro titulado "Momento del primer evento suicida", y cuando se incluye en el análisis de datos, vemos que el riesgo de suicidio, durante la fase de seguimiento, se encontró solo en pacientes expuestos a fluoxetina. No hubo eventos suicidas en el grupo CBT solo que no tomó fluoxetina durante este período. Sin embargo, algunos de los pacientes del grupo CBT solo estuvieron de hecho expuestos a la fluoxetina durante el período de 12 semanas a 36 semanas (no sabemos cuántos), y hubo dos intentos suicidas en esos fluoxetina- pacientes expuestos
Aquí está la conclusión: al final de las 36 semanas, de los 12 intentos de suicidio en los tres grupos, 11 fueron por jóvenes tomando fluoxetina.
El informe TADS sobre los resultados de 36 semanas del grupo Placebo
En marzo de 2009, los investigadores de TADS, dirigidos por la autora principal Betsy Kennard, informaron los datos de seguridad de 36 semanas para los cuatro grupos en el American Journal of Psychiatry . Como se señaló anteriormente, a los 112 jóvenes asignados inicialmente al placebo se les dio la opción, al final de las 12 semanas, de optar por uno de los tres tratamientos activos.
El TADS informó que de los 112 jóvenes asignados al grupo placebo / abierto, 12 (10.7%) tuvieron un evento suicida entre la semana 12 y la semana 36, en comparación con 32 de los 327 (9.8%) de los tres grupos de tratamiento activo. Los investigadores escribieron que también habían comparado eventos suicidas en el grupo placebo / abierto con aquellos que tomaban ISRS, y los resultados fueron los mismos. No hubo un exceso de riesgo de suicidio en aquellos que recibieron fluoxetina, en comparación con el grupo placebo / abierto.
En este artículo, parece que 15 de los 112 jóvenes en el grupo placebo / abierto tuvieron un evento suicida durante las 36 semanas (3 en las primeras 12 semanas y 12 en las 24 semanas de seguimiento). No estaba claro cuántos de estos eventos fueron ideación suicida y cuántos implicaron intentos de suicidio, ya que esta distinción no se informó. Luego, en la parte de discusión del documento, los investigadores confundieron las cosas un poco más, escribiendo que 15 de los 112 en el grupo placebo / abierto hicieron "intentos de suicidio".
Por lo tanto, la impresión de este informe fue que hubo un buen número de eventos suicidas e intentos de suicidio en jóvenes que no estuvieron expuestos a la fluoxetina. Y al presentar los datos de seguridad de 36 semanas de esta manera, los investigadores de TADS llegaron a esta conclusión: la asignación al placebo durante el período de tratamiento inicial "no aumenta los eventos relacionados con el daño, incluido el suicidio". Dado que el placebo no condujo a una mayor tendencia suicida , el uso de placebo en entornos de investigación fue "aceptable", aunque "retrasar la aparición de un tratamiento significativo en entornos no relacionados con la investigación no es ético ni clínicamente apropiado". La fluoxetina era segura, y en la atención clínica normal, los pediatras y psiquiatras deben recetar medicamento como terapia de primera línea (e idealmente en combinación con CBT).
Regresemos ahora al papel de Vitiello y su tabla, que nos puede contar la historia real sobre el grupo placebo / abierto, desde el inicio de la prueba hasta el final de las 36 semanas.
Aquí están los datos:
Aquí hay un gráfico que muestra esta información.
El escándalo
El estudio TADS se ha utilizado para justificar la prescripción de Prozac, y en realidad, por extensión, otros ISRS a niños y adolescentes. Los investigadores de TADS informaron que el tratamiento farmacológico fue efectivo y no aumentó el riesgo de eventos suicidas, en comparación con el placebo. Agregar CBT a la medicación "mejora la seguridad de la medicación", escribieron los investigadores de TADS.
Mientras tanto, los datos reales de suicidio estaban siendo ocultados. Los investigadores de TADS no revelaron el número de intentos de suicidio, y no informaron que todos menos uno de los intentos de suicidio fueron en jóvenes tratados con fluoxetina. En cambio, hicieron parecer que se había visto una cantidad similar de eventos suicidas en el grupo placebo, y, en un momento dado, incluso escribió que 15 en este grupo habían intentado suicidarse. Los datos reales de suicidio no aparecieron hasta el artículo de Vitiello en 2009, e incluso entonces tuvo que ser extraído de una mesa, lo que hizo Göran Högberg.
Esto, por supuesto, es un escondite de datos que pone en riesgo las vidas de los niños. Maria Bradshaw está blogueando en un sitio web que administro, madinamerica.com, y escribió cómo su hijo Toran se suicidó 15 días después de que se le recetó Prozac. Ahora imagina si los datos suicidas del estudio TADS se hubieran publicado correctamente. Diecisiete de los 18 intentos de suicidio en el estudio habían sido en jóvenes en Prozac. ¿No habría servido eso como una señal de advertencia para los psiquiatras en Nueva Zelanda? ¿No habría servido como una señal de advertencia para Maria Bradshaw? ¿No habría servido como una señal de advertencia para su hijo, cuando se volvió agitado y agresivo?
Y entonces podemos preguntar: ¿Toran estaría vivo hoy si no fuera por este escándalo? ¿Y cuántos otros jóvenes han perdido sus vidas de esta manera, sin conocer los datos reales de suicidio en el ensayo TADS?
