Metilfolato y depresión resistente

El metilfolato es uno de los pocos complementos con datos de mejor calidad que demuestran que podría ser útil como un posible tratamiento complementario para el trastorno depresivo mayor además del tratamiento estándar. Esta forma especial de ácido fólico (o vitamina B9) puede transportarse a través de la barrera hematoencefálica y utilizarse para todo tipo de golosinas que necesitamos, como neurotransmisores, ADN y desintoxicación celular.

El ácido fólico sintético de los suplementos o su forma en los alimentos que comemos debe ser metabolizado, pero tomar metilfolato evitará cualquier ineficiencia que provenga de la genética o medicamentos que inhiban el metabolismo del folato, para que pueda asegurarse de que su cerebro obtenga el tipo de folato que necesita . Hasta el 70% de las personas con enfermedad depresiva tienen esta ineficiencia genética del metabolismo del folato, al menos en una población europea (1). El cerebro podría funcionar mejor con suplementos de metilfolato, y los medicamentos (como los antidepresivos) que necesitan ácido fólico en el cerebro podrían ser más efectivos.

Al menos esa es la idea que los investigadores han investigado y los fabricantes de suplementos han apostado bastante dinero en … cuando se trata de ensayos controlados aleatorios sobre metilfolato y depresión, ahora tenemos una colección. Estos estudios son para tratamiento adyuvante, es decir, agregado a los antidepresivos, a menudo en poblaciones resistentes a la depresión. Los efectos secundarios agudos en los ensayos controlados y observados parecen ser mínimos, lo que siempre es una buena noticia (algunas personas, anecdóticamente, informan irritabilidad **). Cuando clasifica los datos que hay, un par de hallazgos han aparecido más de una vez:

• El metilfolato puede ser útil, pero generalmente no dosis inferiores a 15 mg
• El metilfolato parece ser especialmente útil en pacientes obesos.

Ambos hallazgos son un poco sorprendentes. En primer lugar, 15 mg es una dosis masiva de ácido fólico. Es más de 35 veces la cantidad diaria recomendada. Le pregunté a un prominente investigador de psiquiatría por qué los fabricantes de suplementos de metilfolato se decidieron por 15 mg incluso antes de que muchos de los datos respaldaran la dosis más alta, y me dijo que los estudios previos de folato en humanos de hasta 50 mg por día parecían sea ​​seguro al menos a corto plazo, y dosis más altas, como 7,5 mg y 15 mg, maximizarían la cantidad que atraviesa la barrera hematoencefálica. Los folatos son vitaminas solubles en agua, por lo que generalmente se cree que, en el peor de los casos, si usted tiene demasiado metilfolato, terminará con una orina costosa suplementada.

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Pero no seamos demasiado simplistas. Existen tres preocupaciones principales de seguridad sobre la administración de suplementos de folato a altas dosis. En primer lugar, como el folato ayuda a las células a dividirse, existe cierta preocupación de que las dosis masivas de folato puedan aumentar el riesgo de cáncer de colon, lo cual es controvertido. Sin embargo, los pacientes con cáncer de colon tratados con quimioterapia antifolato usan metabolitos de folato avanzados como el ácido folínico para evitar que la gente experimente los efectos graves de la deficiencia de folato provocada por la quimioterapia. Debido a que el metilfolato está más avanzado a lo largo de la ruta metabólica que el ácido folínico, los riesgos del metilfolato pueden ser más bajos.

En segundo lugar, el ácido fólico compite con el metilfolato en los receptores de folato, por lo que una gran cantidad de ácido fólico flotando en el torrente sanguíneo puede * reducir * la cantidad de metilfolato en el cerebro (imagina a un grupo de personas con chaquetas amarillas (metilfolato) tratando de entrar un ascensor, pero inundar el pasillo con personas con chaquetas azules (ácido fólico) tratando de subirse al mismo ascensor … efectivamente se reduce la capacidad de las personas con chaqueta amarilla para subirse al ascensor). Complementando con la forma "avanzada", metilfolato en lugar de simple ácido fólico viejo, elude este problema.

En tercer lugar, tanto la deficiencia de folato como la de B12 causan el mismo tipo de anemia megaloblástica, y la administración de suplementos de ácido fólico puede "enmascarar" eficazmente esta anemia al reducir las células sanguíneas a niveles normales y provocar una deficiencia de B12 no tratada. En los tiempos modernos, los niveles de B12 pueden medirse directamente (y deberían serlo si tiene una depresión diagnosticada) y hay otros síntomas de deficiencia de B12 además de la anemia megaloblástica, por lo que no lo considero un problema, pero si está preocupado sobre tomar altas dosis de metilfolato, pídale a su médico que mida su B12.

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Ahora que tenemos las principales preguntas de seguridad, volvamos al metilfolato utilizado como complemento para el tratamiento de la depresión. El metilfolato en dosis de prescripción viene en formas de 7.5 mg y 15 mg de lugares como Brand Direct Health y Methylpro, y es caro. La forma de 7,5 mg no se separó del placebo en el tratamiento de la depresión adjunta, pero 15 mg ha funcionado. También se ha demostrado que disminuye los marcadores metabólicos no saludables y mejora la depresión en personas que por razones de genética son menos eficientes en la fabricación de metilfolato a partir del ácido fólico.

Además, 15 mg de metilfolato parece ayudar a las personas con depresión resistente que también son obesas. Los estudios de seguimiento muestran reducciones en los marcadores metabólicos inflamatorios, lo que sugiere que el metilfolato está haciendo lo que se supone que deben hacer los folatos, ayuda a la maquinaria de las células a limpiarse después de que los desordenados motores celulares hacen sus cosas generando energía para las células.

Finalmente, se plantea un problema muy importante por el éxito del metilfolato en el tratamiento adyuvante de la depresión y las pruebas de alelos de MTHFR ineficaces. Las pruebas genéticas (que generalmente incluyen MTHFR c677t y a veces MTHFR a1298c, junto con qué tipo de enzimas hepáticas debe metabolizar para medicación psiquiátrica y qué tipo de promotores de transportadores de recaptación de serotonina tiene) están ahora disponibles y comercializados para ayudar a los psiquiatras a diseñar planes de tratamiento de medicamentos personalizados para pacientes. Esta prueba genética ahora es pagada por Medicare y el VA, pero he visto a escépticos y colegas psiquiatras llamar a todas las pruebas genéticas "charlatanería" en el peor de los casos o "aún no están listas para el horario de máxima audiencia" para mostrar su desagrado por el marketing y el entusiasmo. eso ha venido con estas pruebas. Personalmente, he encontrado que las pruebas son útiles en ciertas situaciones (generalmente, depresión resistente o efectos secundarios extraños repetidos) con un cuidadoso reconocimiento de las advertencias y las incógnitas.

MTHFR c667t es solo un gen en un círculo largo de genes interdependientes que se traducen en las enzimas que forman parte del ciclo de folato, que vimos en la última publicación. Puede ser el gen más importante y el más estudiado, pero muchas otras cosas deben funcionar de manera eficiente ** para que podamos producir metilfolato. Segundo, algunas de las interacciones de los medicamentos psiquiátricos y los hallazgos genéticos (particularmente del gen de la región promotora del transportador de la recaptación de la serotonina) parecen ser aplicables solo a ciertos grupos étnicos, y se necesitan más estudios para ver si se puede generalizar a todos . En tercer lugar, el hecho de que metabolice mal un medicamento no significa que no funcione, solo debe tener cuidado con la dosificación, y lo contrario también es cierto. Darle a la gente una lista de los medicamentos que metabolizan normalmente o de manera deficiente puede hacer que algunas personas pasen algunos medicamentos de la lista que pueden ser económicos y efectivos.

Con esas advertencias (es decir, las pruebas genéticas no son * una piedra rosetta, sino una herramienta algo limitada), he encontrado que es extremadamente útil en las siguientes situaciones: personas con metabolismo de medicamentos más raro e inusual y MTHFR c677t homocigótico (lo que significa que la persona tiene un procesamiento muy ineficiente de ácido fólico en metilfolato). Tendremos que esperar a que haya más datos y comprensión de las interacciones genéticas antes de que estas pruebas se vuelvan sólidamente convencionales … la genética nos dice algunas cosas, y en este momento no sabemos cómo interactúan todas las combinaciones de todos los alelos en el complejo ciclo de folato, gente líder como Walsh se inclina más hacia la medición de metabolitos que el uso de la genética para ver cómo funciona realmente el metabolismo. **

(1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3869616/#bib8

* Para los fines de este artículo, el "ácido fólico" es el suplemento común en multivitaminas y se agrega a los granos en muchos países. El "ácido folínico" y el "metilfolato" también son formas específicas de folato que son metabolitos del ácido fólico. "Folato" se refiere en general al ácido fólico y sus diversos metabolitos.

** Sé que algunos de ustedes han leído a Walsh y / o Yasko, que tienen una visión mucho más amplia del folato, el ciclo de folato y la genética, especialmente desde que Walsh advierte contra altas dosis de metilfolato para ciertas afecciones. Esa es una próxima publicación de blog, y quiero decir de antemano que Walsh y Yasko no son convencionales, y la complejidad del sistema, la genética y el número de suplementos que recomiendan no se han estudiado sistemáticamente en la cabeza a cabeza suplemento versus placebo como tiene methylfolate. Recibo muchas preguntas sobre Walsh / Yasko, así que le daré mis opiniones en la próxima publicación del blog.

Gracias Dr. Mischoulon, que fue tan amable al responder mi pregunta sobre la historia y la seguridad de la dosificación de la investigación del folato.

Normalmente unía muchos más documentos en el texto, pero pensé que cambiaría de estrategia hoy y vincularía los documentos por grupo para los médicos que quieran buscar folatos por sí mismos si les interesa. Los resúmenes también muestran la progresión del pensamiento sobre el metilfolato. Muchos pero no todos estos documentos se usaron como referencias para este artículo.

Papeles de interés temprano de metilfolato (generalmente utilizados en personas con deficiencia de folato):

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1974941

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8257478

Discusión general sobre el folato y la depresión a partir de 2008-9 (que incluye abordar el historial de folatos y su uso en la depresión, así como los problemas de seguridad … texto completo gratuito una vez que se registre en el sitio de JCP)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19909688

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19193337

Ensayos posteriores de metilfolato como tratamiento adyuvante para la depresión:

análisis retrospectivo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3036555/ (texto completo gratuito)

gran ensayo que muestra 15 mg más efectivos que 7.5 mg del Green Journal: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23212058

Nuevos ensayos después de marcadores inflamatorios y que muestran más eficacia en pacientes obesos:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24813065

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26613389 (ambos textos completos gratuitos disponibles en el sitio de JCP)

Mayor 1 año de seguimiento con 15 mg de metilfolato (también gratis en JCP) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27035404

Lancet Psychiatry editorial sobre pruebas farmacogenéticas

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Derechos de autor Emily Deans MD