Duplicación de ADN, autismo y esquizofrenia: ¡lo que predijimos!

En el pasado, la gente pensaba acerca de la enfermedad mental en términos de lo que podríamos llamar el modelo de lesión: estar mentalmente enfermo era como ser herido por una caída, infectado por una enfermedad o ser comido por un cáncer; era un daño que quitaba la normalidad funciones. De hecho, la demencia senil parecía subrayar el punto: al igual que otras funciones corporales, las mentales podrían deteriorarse con la edad.

La vista diametral de la enfermedad mental, por otro lado, presenta un modelo muy diferente, y mucho más humano. De acuerdo con esta forma de ver las cosas, la enfermedad mental no es tanto una lesión como una perturbación en un equilibrio delicado: un poco como caminar con una cuerda floja, bien si mantienes el equilibrio, pero desastroso si te caes.

Y otra gran ventaja del modelo diametral es que se relaciona con la experiencia de todos nosotros, y no solo de los enfermos mentales. Todos experimentamos periodos de estrés o conflicto que pueden amenazar su equilibrio mental con bastante seriedad, e inducir síntomas subclínicos temporales comparables a los de disturbios más severos: abstinencia, depresión, ansiedad, ambivalencia, confusión, compulsiones, pensamiento obsesivo, etc.

Pero del mismo modo en que uno puede caerse de una cuerda apretada hacia un lado o hacia el otro, el modelo diametral propone que los desequilibrios mentales pueden estar en la dirección de los trastornos del espectro psicótico (PSD), como la esquizofrenia o los autistas (ASD) como el síndrome de Asperger. Y a diferencia del modelo de lesión de la enfermedad mental, el modelo diametral sugiere una posibilidad asombrosa. Esto es que, así como un andador de cuerda floja podría salvarse de caer de un lado por un empujón en la dirección opuesta, los psicóticos podrían beneficiarse de una dosis de autismo y los autistas una dosis compensadora de psicosis.

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Como ya señalé en los mensajes anteriores, ahora hay buena evidencia de que este mecanismo de compensación es una realidad. Pero ahora, la sorprendente confirmación proviene del estudio más extenso hasta el momento sobre la variación del número de copias (CNV) en la esquizofrenia (que me llamó la atención de mi colega y coautor de la teoría cerebral impresa, Bernard Crespi). Como señalé en una publicación anterior, las CNV se asemejan a la impronta genómica al aumentar o disminuir el efecto de genes particulares al duplicarlos o eliminarlos. Según nuestra teoría, los genes maternos y femeninos impulsan el neurodesarrollo hacia la PSD, y los genes paternos y masculinos lo empujan hacia el ASD.

Crespi, Summers y Dorus (2009) observaron que los casos de síndrome de Williams (arriba a la izquierda) con deleciones en el cromosoma 7 tienen déficits visuoespaciales pero son hiper-sociales y altamente verbales hasta el punto de describirse como poseedores de habilidades de "cóctel". y también muestran niveles elevados de ansiedad y fobias. Por el contrario, la duplicación de la misma región se asocia con las habilidades visuoespaciales perdidas, pero el deterioro grave del lenguaje, ASD y convulsiones (que se asocian comúnmente con ASD). Del mismo modo, el síndrome de Smith-Magenis (centro izquierda), que presenta deleciones en el cromosoma 17, muestra evidencia de buenas habilidades verbales, alta sociabilidad y una tendencia a la PSD; mientras que la duplicación de la misma región en el síndrome de Potocki-Lupski se asocia con un alto riesgo de TEA y convulsiones (abajo a la izquierda).

El mayor factor de riesgo conocido para PSD es una variante del síndrome de Prader-Willi en el que, en lugar de heredar una copia del cromosoma 15 de cada uno de los padres como ocurre normalmente, un niño hereda ambas copias de la madre. Esto duplica la expresión de los genes maternos en una región crítica impresa en ese cromosoma, y ​​el proyecto Cambridge Prader-Willi -el más grande del mundo- informa que cada uno de los casos que registra que llega a la edad adulta fue diagnosticado con un PSD, tal como predice nuestra teoría (Boer, H., y col., Lancet 359: 135-136).

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Crespi, Summers y Dorus también señalan que el síndrome velocardiofacial con deleciones en el cromosoma 22 conlleva el segundo mayor riesgo conocido de PSD después del síndrome de disomía materna de Prader-Willi (izquierda). También observan que la duplicación de la misma región se ha relacionado con ASD. Los autores del nuevo estudio coinciden con la última observación y agregan que el nuevo estudio "proporciona una clara disociación en dirección opuesta entre el riesgo de esquizofrenia y la ID [discapacidad intelectual] y el trastorno del espectro autista". Señalan que el hecho de "que la esquizofrenia" el riesgo puede reducirse potencialmente por una lesión que aumenta la adversidad del neurodesarrollo (indexada por el trastorno del espectro autista y el riesgo de ID), sugiere que el gen o genes sensibles a la dosis podrían indicar el camino al tratamiento, también pueden contener pistas para mejorar la resiliencia aquellos que generalmente serían considerados de alto riesgo de desorden ".

La enfermedad mental, en otras palabras, no se ajusta al estereotipo de la lesión cruda. Por el contrario, estos hallazgos notables y contraintuitivos sugieren que tanto la PSD como la ASD se ajustan al modelo diametral: con tendencias a una que protegen el riesgo para la otra, y viceversa. Además, el hecho de que dicho efecto diametral pueda demostrarse en el nivel genético más fundamental, así como en el nivel más alto de síntomas elaborados, es un argumento poderoso para su verdad, sin mencionar su belleza.

(Con agradecimiento y reconocimiento a Bernard Crespi, quien publica su propio comentario sobre este hallazgo aquí).