Molécula en cerebelo estimula ganadores y perdedores de células cerebrales

La progranulina de las células de Purkinje contrarresta el proceso de poda en el cerebelo.

La progranulina derivada de las células de Purkinje (PC) contrarresta la eliminación de sinapsis y refuerza la fibra trepadora (CF) más fuerte (ganadora). La progranulina actúa sobre el desarrollo de las sinapsis de la FQ desde el día 11 al 16 postnatal independientemente de Semaphorin3A, otra molécula de señalización retrógrada que contrarresta la eliminación de la sinapsis de la CF. La progranulina derivada de las PCs actúa retrógradamente sobre su receptor putativo Sort1 en CFs. Las CF de los perdedores se mantienen mediante la señal de progranulina-Sort1 y la señal de Semaphorin3A-PlexinA4, pero finalmente son eliminadas por “señales de eliminación” tales como Semaphorin7A y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Fuente: 2018 Masanobu Kano.

Por primera vez, científicos de la Universidad de Tokio han identificado que una molécula derivada de las células de Purkinje en el cerebelo llamada “progranulina” refuerza la fibra trepadora más fuerte (“ganadora”) y contrarresta la eliminación de sinapsis que normalmente ocurre en el cerebro después nacimiento. Aunque este estudio se realizó en ratones, los investigadores especulan que la disfunción de progranulina puede resultar en la “poda” atípica de las fibras nerviosas y las conexiones que sustentan diversos trastornos neurológicos en los seres humanos, desde el autismo hasta la demencia frontotemporal. Los hallazgos se publicaron el 1 de febrero de 2018 en la revista Neuron.

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Durante el desarrollo temprano típico, cada célula de Purkinje se conecta a múltiples fibras trepadoras. A medida que madura el cerebelo sano, las entradas sinápticas generalmente se eliminan, hasta que solo hay una entrada de fibra trepante por celda de Purkinje. Tanto la eliminación de las sinapsis redundantes como el fortalecimiento de las sinapsis importantes son clave para optimizar nuestros circuitos neuronales tanto en la vida como en el deporte.

Desafortunadamente, ciertas mutaciones genéticas y factores ambientales pueden interrumpir la poda y la plasticidad de las células de Purkinje, lo que puede dar lugar a demasiadas conexiones sinápticas, o no lo suficiente. Estar en cualquier extremo de estos extremos puede dar lugar a una gran cantidad de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Si se interrumpe el proceso típico de poda neuronal -y las funciones cerebelosas no se vuelven aerodinámicas-, las células de Purkinje pueden cortocircuitar fácilmente el exceso de ruido de fondo y la sobrecarga de información. Esto ayuda a explicar por qué la disfunción de la célula de Purkinje es la raíz de muchos síntomas observados en el trastorno del espectro autista. (Para obtener más información, consulte “El autismo, las células de Purkinje y el cerebelo están entrelazados”).

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Idealmente, cada fibra trepadora proporciona una entrada excitadora robusta al cerebelo, lo que desencadena un poderoso pico de potencial postsináptico excitador (EPSP) en su correspondiente célula de Purkinje. Esta dinámica hace que la asociación de fibras trepadoras y células de Purkinje sea fundamental para afinar y coordinar los movimientos musculares utilizados en las actividades cotidianas, mientras se toca un instrumento musical, se sirve una pelota de tenis, etc.

Además de coordinar las habilidades motoras, existe un creciente cuerpo de evidencia que muestra que los sistemas de fibras trepadoras aferentes juegan un papel clave en el procesamiento sensorial y las tareas cognitivas que a menudo funcionan independientemente de la conciencia. (Para obtener más información, consulte “¿Cómo domina inconscientemente el cerebro las habilidades automatizadas?”)

Usando un modelo de ratón de cerebelo que fue diseñado sin progranulina, Masanobu Kano y su equipo de Kano Laboratory identificaron que las fibras trepadoras fueron eliminadas más rápidamente en ausencia de esta molécula (como se ve en los diagramas anteriores).

“Entre las múltiples fibras trepadoras que inervan cada célula de Purkinje en el cerebelo neonatal, una sola fibra trepadora se fortalece y mantiene durante la vida de un animal, mientras que las otras fibras trepadoras se debilitan y finalmente se eliminan”, dijo Kano en un comunicado. “Nuestro objetivo era identificar una nueva molécula involucrada en el fortalecimiento y mantenimiento de las entradas de fibra trepadoras individuales”.

El principio subyacente de la neuroplasticidad se basa en un tipo de “Darwinismo neuronal” de “úsalo o piérdelo” que fortalece o debilita las conexiones sinápticas en función del propósito de cada conexión. Al igual que cultivar un árbol Bonsai requiere una poda constante para redirigir los nutrientes para fortificar ciertas ramas, las conexiones neuronales se podan o nutren a través de mecanismos moleculares complejos que refuerzan o contrarrestan el crecimiento.

Cerebelo (latín para “pequeño cerebro” o “pequeño cerebro”) en rojo. “Cerebellar” es la palabra hermana que significa “cerebral” y significa “relacionado con o localizado en el cerebelo”.

Fuente: Wikipedia / Life Sciences Database

¿Cuáles son los orígenes del darwinismo neuronal y el concepto de poda neural?

Uno de los pioneros originales del darwinismo neuronal fue el investigador ganador del Premio Nobel Gerald Edelman. En 1978, Edelman fue coautor de un libro seminal, El Cerebro Mindful: Organización Cortical y la Teoría Selectiva del Grupo de la Función Cerebral Superior (MIT Press) con Vernon B. Mountcastle de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, a quien muchos consideran el “Padre de Neurociencia “.

La teoría de la “selección de grupos neuronales” tiene tres componentes principales:

1. Selección del desarrollo: la conectividad funcional anatómica dentro del cerebro es un evento “mecanoquímico” selectivo que ocurre a un nivel epigenético durante el desarrollo temprano.

2. Selección experiencial: las experiencias conductuales posnatales fortalecen o debilitan las conexiones sinápticas entre grupos neuronales.

3. Reingreso: con el tiempo, los diferentes grados de amplificación de un “coro neuronal” facilitan la precisión espaciotemporal en respuesta a las interacciones del mundo real.

La apariencia de “fan chino” de las células de Purkinje los hace altamente distintivos

Las células de Purkinje (que son las neuronas más grandes y distintivas del cerebro humano) llevan el nombre de Johannes Purkinje. Primero identificó estas neuronas únicas en forma de abanico chino y sus fibras en 1837. El Dr. Purkinje también fue la primera persona en identificar que cada ser humano tiene huellas digitales únicas. Tenía una inclinación por desenmascarar cosas aparentemente obvias que todos los demás tendían a pasar por alto.

Dibujo de células de Purkinje (A) y células granulares (B) de paloma cerebelosa por Santiago Ramón y Cajal. Esta ilustración se reimprimió en la p. 120 de “The Athlete’s Way: Sweat and the Biology of Bliss” (St. Martin’s Press) en una sección subtitulada: “Purkinje Cells: The Key to Muscle Memory”.

Fuente: Santiago Ramón y Cajal, 1899. Instituto Santiago Ramón y Cajal, Madrid, España

A través de la lente de los deportes y el rendimiento físico máximo, es importante que los atletas sean conscientes del papel fundamental que desempeñan las células de Purkinje y el cerebelo en el dominio de las habilidades motoras finamente sintonizadas y la memoria muscular implícita.

La hipótesis de “Dysmetria del pensamiento” de Schmahmann: un cambiador de juego cerebeloso

Históricamente, la mayoría de los expertos creían que el cerebelo y las células de Purkinje no desempeñaban un papel en los procesos cerebrales no motores. Dicho esto, esta percepción errónea desactualizada de nuestro “pequeño cerebro” y las células de Purkinje está evolucionando rápidamente.

Hay una cantidad creciente de evidencia del siglo 21 para apoyar la innovadora hipótesis de “Dysmetria del pensamiento” de Jeremy Schmahmann (1998), que postula que las regiones específicas del cerebelo ajustan y coordinan nuestro pensamiento de la misma manera que otras regiones del cerebelo ajustar y coordinar los movimientos musculares.

Schmahmann es profesor de neurología en el Hospital General de Massachusetts de la Facultad de Medicina de Harvard y un líder de pensamiento visionario sobre la ataxia y el cerebelo. El lema de su Fundación MINDlink es “Conectando el cerebelo a la curación”.

El “Síndrome de Schmahmann” (también conocido como “síndrome afectivo cognitivo cerebeloso” o CCAS) se refiere a los déficits en los dominios cognitivos de la función ejecutiva, la cognición espacial, el lenguaje y el comportamiento que se derivan del daño al cerebelo.

El último descubrimiento sobre células de Purkinje, progranulina y darwinismo neuronal por Kano et al. es significativo, porque los investigadores han identificado una molécula específica que puede reforzar o contrarrestar a los “ganadores” y “perdedores” de fibra trepadora durante el proceso de poda cerebelosa.

“Nuestros resultados proporcionan una nueva visión sobre los roles de la progranulina en el cerebro en desarrollo”, dijo Kano. “Seguiremos buscando moléculas implicadas en la eliminación de sinapsis en el cerebelo en desarrollo y, en última instancia, queremos dilucidar cascadas de señalización completas para la eliminación de sinapsis”.

Las futuras investigaciones de Masanobu Kano y su equipo se centrarán en cómo manipular efectivamente la molécula de progranulina. Aunque tanto sobre el cerebelo y las células de Purkinje sigue siendo un misterio, los investigadores de Kano Lab son optimistas de que algún día las intervenciones que influyen en la señalización de progranulina podrían ayudar a tratar una amplia gama de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Referencias

Naofumi Uesaka, Manabu Abe, Kohtarou Konno, Maya Yamazaki, Kazuto Sakoori, Takaki Watanabe, Tzu-Huei Kao, Takayasu Mikuni, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura y Masanobu Kano. “La señalización retrógrada de Progranulin a Sort1 contrarresta la eliminación de sinapsis en el cerebelo en desarrollo”. (Publicado: 1 de febrero de 2018) Neuron DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.01.018

Jeremy D. Schmahmann y Janet C. Sherman. “El síndrome afectivo cognitivo cerebeloso”. Brain: A Journal of Neurology (1998) DOI: 10.1093 / brain / 121.4.561

Schmahmann, Jeremy D. “Dysmetria del pensamiento: Consecuencias clínicas de la disfunción cerebelosa en la cognición y el afecto”. Tendencias en las ciencias cognitivas (1998) DOI: 10.1016 / S1364-6613 (98) 01218-2