Las neuronas de Purkinje cultivadas en laboratorio ayudan a decodificar algunos misterios del autismo

La investigación de Harvard arroja pistas sobre el autismo y las células de Purkinje en el cerebelo.

Esta neurona de Purkinje se derivó de pacientes con esclerosis tuberosa y propiedades modelo de la enfermedad a nivel celular y molecular. Sundberg y sus colegas primero crearon células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) de las células sanguíneas o células de la piel de los pacientes, y luego las diferenciaron en células progenitoras neurales y finalmente células de Purkinje.

Fuente: Cortesía de Maria Sundberg, PhD, Sahin Laboratory, Boston Children’s Hospital

Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard están cultivando neuronas de Purkinje en el laboratorio y desenterrando nuevas pistas sobre el trastorno del espectro autista (TEA). Un nuevo estudio del Laboratorio Sahin en el Hospital Infantil de Boston identifica varias características encontradas en las células de Purkinje cultivadas en laboratorio que pueden ayudar a explicar cómo se desarrolla el TEA a nivel celular y molecular. Estos hallazgos se publicaron el 15 de febrero de 2018 en la revista Molecular Psychiatry .

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Hay una montaña creciente de evidencia que relaciona el autismo y las disfunciones del cerebelo (en latín, “pequeño cerebro“) en los primeros años de vida. Sin embargo, hasta hace poco, los mecanismos moleculares que subyacen a estos déficits cerebelosos a nivel celular han permanecido enigmáticos. (“Cerebellar” significa “relacionado con el cerebelo”)

Lo que hace que el nuevo estudio de Mustafa Sahin y su equipo en HMS sea innovador es que usaron tecnología de células madre para crear células cerebelosas de Purkinje en pacientes con un síndrome genético llamado complejo de esclerosis tuberosa (TSC). Los pacientes con TSC a menudo muestran rasgos similares a ASD. Por ejemplo, las autopsias de pacientes que sufrieron de TSC o ASD revelan una reducción drástica de las células de Purkinje en comparación con la población general.

En 2012, el Laboratorio Sahin creó un modelo de ratón que noqueó el gen TSC (Tsc1) en las células de Purkinje. Estudios posteriores revelaron déficits sociales y otros comportamientos similares a ASD en estos ratones. Para su última investigación, Sahin y su equipo querían realizar un estudio en humanos mediante el crecimiento de células de Purkinje derivadas de pacientes con CET que mostraban rasgos similares a ASD junto con un grupo de control.

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“En el desarrollo, las neuronas derivadas de células madre están cerca de un estado fetal, recapitulando la diferenciación temprana de las células”, explicó Maria Sundberg, la primera autora del artículo, en un comunicado.

Cuando Sundberg et al. compararon las células de Purkinje cultivadas en laboratorio derivadas de personas no afectadas (padres o controles emparejados por género) con células de aquellos con una mutación TSC, encontraron anormalidades estructurales en las dendritas y el desarrollo sináptico alterado.

“Vimos cambios”, dijo Sahin. “Las células son más grandes y disparan menos que las células de control, exactamente lo que vemos en el modelo de ratón”. El análisis detallado del equipo de investigación de células de Purkinje derivadas de humanos también mostró una activación excesiva de una vía de crecimiento celular llamada mTOR y una producción reducida de dos proteínas importantes para la comunicación de neurona a neurona.

Por último, cuando los investigadores compararon genes específicos que fueron “activados” en células de Purkinje de pacientes con TSC, descubrieron inesperadamente que estas células de Purkinje derivadas de pacientes mostraban una producción reducida de FMRP, una proteína asociada con el síndrome X frágil. “Estas condiciones pueden tener un camino corriente abajo”, dijo Sahin.

El último estudio del Laboratorio Sahin es significativo porque representa la primera vez que los investigadores crearon células de Purkinje cultivadas en laboratorio utilizando células madre de pacientes TSC. En estudios futuros, Sahin y su equipo planean generar un mayor número de células derivadas de pacientes de varias cohortes en un intento de descubrir más pistas sobre el vínculo entre el autismo, las células de Purkinje y el misterioso cerebelo.

Curiosamente, otro estudio realizado en febrero de 2018 por neurocientíficos de la Universidad de Tokio identificó una molécula derivada de células de Purkinje en el cerebelo llamada “progranulina” que refuerza la fibra trepadora más fuerte y contrarresta la poda de sinapsis que normalmente ocurre en el cerebro después del nacimiento. Para más información, vea “Molécula en cerebelo estimula ganadores y perdedores de células cerebrales”.

Referencias

Maria Sundberg, Ivan Tochitsky, David E. Buchholz, Kellen Winden, Ville Kujala, Kush Kapur, Deniz Cataltepe, Daria Turner, Min-Joon Han, Clifford J. Woolf, Mary E. Hatten, Mustafa Sahin. “Las células de Purkinje derivadas de pacientes con CET exhiben hipopotasecibilidad y déficits sinápticos asociados con niveles reducidos de FMRP y revertidos por rapamicina”. Psiquiatría molecular (Publicado en línea: 15 de febrero de 2018) DOI: 10.1038 / s41380-018-0018-4

Naofumi Uesaka, Manabu Abe, Kohtarou Konno, Maya Yamazaki, Kazuto Sakoori, Takaki Watanabe, Tzu-Huei Kao, Takayasu Mikuni, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura y Masanobu Kano. “La señalización retrógrada de Progranulin a Sort1 contrarresta la eliminación de sinapsis en el cerebelo en desarrollo”. (Publicado: 1 de febrero de 2018) Neuron DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.01.018