Una de las acusaciones más incendiarias de ensayos de psicofarmacología clínica en niños y adolescentes se publicó en la edición de septiembre de 2015 del bien respetado British Medical Journal (1). Este estudio volvió a analizar los datos de un documento de 2001 en la Revista de la Academia Estadounidense del Niño y el Adolescente que informa un ensayo clínico doble ciego de paroxetina e imipramina en comparación con el placebo en adolescentes deprimidos. El trabajo publicado informó que la paroxetina fue efectiva y segura para tratar la depresión en adolescentes. Pero la compañía farmacéutica, SmithKline Beecham, (ahora GlaxoSmithKline) le dijo a la FDA que la droga no había demostrado que fuera efectiva en el tratamiento de adolescentes deprimidos. La FDA estuvo de acuerdo con GlaxoSmithKline y no aprobó la paroxetina para esta indicación.
La discrepancia entre el informe en el Diario del estudio como exitoso y el informe de la compañía farmacéutica ante la FDA del estudio como fracasado, en parte, llevaron a un grupo de investigadores psiquiátricos a emprender el intimidante proyecto de analizar todos los datos antiguos. siguiendo la metodología del protocolo de investigación original. Este esfuerzo fue realizado por un grupo llamado RIAT – Restaurando Ensayos Invisibles y Abandonados. RIAT creyó que entendiendo la discrepancia entre el informe del trabajo publicado que paroxetina fue exitoso y el informe de la compañía farmacéutica a la FDA de que no tuvo éxito en el tratamiento de la depresión adolescente podría aumentar la transparencia de los ensayos clínicos.
Al evaluar los ensayos informados previamente, RIAT sigue el protocolo original para la realización del ensayo y anota las discrepancias entre el ensayo descrito en el protocolo y el rendimiento real del ensayo. RIAT encontró numerosas discrepancias en el informe del ensayo al Journal. En este espacio limitado solo se puede observar un pequeño número. Para más detalles consulte Study 329.org.
Se estudiaron 275 adolescentes con depresión mayor. Los sujetos recibieron uno de tres medicamentos: paroxetina, imipramina o placebo durante el estudio de ocho semanas. El número de pacientes en cada grupo de medicamentos fue aproximadamente el mismo, y el medicamento que se administró a cada paciente se seleccionó al azar. Tanto los pacientes como los investigadores clínicos estaban ciegos a los medicamentos que se les administraron. Los pacientes fueron evaluados utilizando una serie de medidas ampliamente utilizadas para evaluar la depresión. Una de las medidas, la Hamilton Depression Rating Scale, fue seleccionada como la "medida de eficacia primaria" antes de que comenzara el estudio. La selección de la medida de eficacia primaria es fundamental para el éxito del ensayo clínico porque es esta medida la que debe cambiar para considerar el ensayo como exitoso. Los investigadores especificaron que los puntajes de Hamilton Depression Rating Scale de los pacientes con paroxetina necesitaban cambiar desde el inicio (premedicación) más que los de los pacientes con placebo, o que tenían que bajar a un puntaje de 8 o menos o que necesitaban para caer en un 50% o más. El artículo de la revista informó que los puntajes de Hamilton Depression Rating Scale para los pacientes con paroxetina cayeron a puntuaciones de 8 o menos significativamente más a menudo que lo hicieron para los pacientes con la imipramina o el placebo.
Un cuidadoso reanálisis de los datos realizado por RIAT no confirmó que la paroxetina redujo los puntajes de Hamilton Depression Rating Scale en comparación con la imipramina o el placebo. El grupo RIAT analizó los datos de eficacia primaria de tres maneras diferentes, pero cada vez el resultado fue el mismo: no hubo diferencia. Martin Keller, autor principal del artículo de la revista, escribió lo que denominó una carta de refutación preliminar para 329.org y otros medios que cuestionan muchas de las conclusiones del estudio de reanálisis RIAT 329, pero Keller no cuestionó el reanálisis RIAT del Hamilton. Escala de depresión Escala de hallazgo, la principal medida de eficacia del estudio (3).
Existe una gran controversia sobre las medidas secundarias utilizadas en el estudio. El primer problema es si el grupo que realizó el ensayo vio los datos antes de decidir qué medidas iban a analizar estadísticamente como medidas secundarias. RIAT acusó a los autores de la Revista de haber decidido sobre los análisis secundarios después de que se completara el estudio. Esto sería una grave violación de la ética. Esto fue negado vehementemente por Keller en su refutación.
El reanálisis RIAT de los efectos secundarios llevó a la conclusión de que la paroxetina no era segura como afirmaba el artículo de Keller. Hay una variedad de cuestiones metodológicas que rodean la medición de los efectos secundarios en este ensayo clínico. En el contexto limitado de este estudio de 8 semanas, la paroxetina tuvo más efectos secundarios que la imipramina y el placebo. Por ejemplo, según RIAT, hubo 8 amenazas o comportamientos suicidas con paroxetina, en comparación con 3 con imipramina y uno con placebo. En un análisis separado, RIAT encontró 70 eventos adversos graves con paroxetina en comparación con 50 eventos adversos graves con imipramina y 26 eventos adversos graves con placebo.
Los desafíos presentados por el análisis RIAT son inquietantes. Los autores del artículo de la revista son bien conocidos y profundamente respetados por una buena razón. Se debe entregar una respuesta más completa de estos autores al grupo RIAT para resolver las preguntas que plantean sus análisis.
Este estudio es un hito en el sentido de que ha aumentado la transparencia del rendimiento de los ensayos clínicos. La FDA cumplió su función de proteger al público de las drogas ineficaces y potencialmente peligrosas al negarse a aprobar la paroxetina para el tratamiento de la depresión en la adolescencia.
La revisión posterior a la publicación de los estudios publicados, como RIAT ha realizado, serviría para mejorar la integridad de los futuros ensayos clínicos psicofarmacológicos.
Una consecuencia inoportuna de la crítica de RIAT es socavar la confianza de la comunidad de salud mental en el tratamiento psicofarmacológico de la depresión. En el contexto más amplio más allá de este estudio de 8 semanas, para los prescriptores expertos, la imipramina es un tratamiento mucho más peligroso para la depresión que la paroxetina. Tiene efectos secundarios cardíacos que pueden ser letales si se toma una cantidad excesiva, mientras que es muy poco probable que la paroxetina conduzca al suicidio consumado si se toma en cantidades excesivas, como en una sobredosis intencional. Además, en un contexto más amplio que este estudio de 8 semanas, el placebo no es un tratamiento seguro para la depresión. La depresión no tratada está fuertemente asociada con el suicidio y una serie de consecuencias no deseadas adicionales.
Referencias
BMJ 2015: 351: h4320, septiembre 17,2015
Keller, MB., Eficacia de la paroxetina en el tratamiento de la depresión mayor en adolescentes: un ensayo aleatorizado y controlado. Mermelada. Acad Child Adolesc. Psychiatry 40: 7, julio de 2001.
http://davidhealy.org/study-329-mk-hk-sk-and-gsk/
Copyright: Stuart L. Kaplan, MD, 2015
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