Se aprueba un nuevo fármaco para la depresión derivado de la ketamina

Esketamine pronto estará disponible para aquellos con depresión resistente al tratamiento.

La FDA ha aprobado la esketamina para uso clínico en casos de depresión resistente al tratamiento o depresión que no responde a más de un medicamento antidepresivo.

Esketamine es una molécula derivada de la ketamina anestésica, que ha ganado fuerza como un nuevo tratamiento para la depresión. La aprobación, que la agencia anunció el 5 de marzo, fue ampliamente esperada después de que un panel asesor recomendó 14 a 2 a favor a principios de febrero. Pero la decisión es significativa, dicen los desarrolladores del medicamento, porque a diferencia de otros antidepresivos en el mercado, la esketamina funciona a través de las vías del glutamato del cerebro, lo que la convierte en el primer medicamento con un nuevo mecanismo de acción aprobado por la FDA para tratar la depresión en 30 años.

Fuente: Motortion Films / Shutterstock

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“Esto realmente promete un tratamiento completamente nuevo y diferente para muchos pacientes”, dice David Hough, un psiquiatra que dirigió los ensayos clínicos de esketamina para Janssen Pharmaceuticals, el brazo farmacéutico de Johnson and Johnson y el desarrollador del medicamento. “Todos los otros medicamentos comúnmente conocidos (ISRS, IRSN, etc.) utilizan vías monoaminérgicas, que afectan la serotonina, la norepinefrina y la dopamina. Pero esta es la primera que utiliza vías de glutamato, que [pueden ser] responsables de su acción más rápida y una respuesta de tratamiento más robusta “. Tanto la esketamina como su molécula principal, la ketamina, inhiben los receptores de NMDA en el cerebro, lo que causa una rápida aumento en el neurotransmisor glutamato y la activación de otro conjunto de receptores conocidos como AMPA. Aunque el mecanismo de acción en los casos de depresión aún no se comprende por completo, se cree que la activación de AMPA fortalece las sinapsis en la corteza frontal, un área del cerebro estrechamente relacionada con el estado de ánimo y la motivación.

Dos ensayos de Fase 3 positivos, junto con tres ensayos que no obtuvieron resultados estadísticamente significativos, se enviaron a la FDA como evidencia a favor de la esketamina. En un estudio positivo, en un ensayo de eficacia a corto plazo, más del 70 por ciento de los 101 pacientes que tomaron esketamina vieron una reducción del 50 por ciento o más en sus síntomas de depresión, lo que fue una mejora estadísticamente significativa en comparación con un grupo de placebo.

El segundo estudio positivo fue un estudio de prevención de recaídas, diseñado para determinar si la esketamina ayudó a mantener la remisión de la depresión en los pacientes que respondieron al fármaco. Después de mostrar una respuesta positiva, más de 700 pacientes fueron aleatorizados para continuar con el medicamento o cambiar a un placebo. “Si el medicamento no estaba haciendo nada, no debería haber diferencia en el número de recaídas entre los dos grupos”, dice Hough. “Pero si el medicamento está funcionando y manteniendo la remisión [de los pacientes], entonces debería ver un rápido aumento de las recaídas en los pacientes asignados al azar a placebo. Eso es exactamente lo que vimos: en total, hubo un riesgo 50 por ciento mayor de recaídas si retira el medicamento “.

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Esketamine se administra a los pacientes a través de un aerosol intranasal y se prescribirá junto con un antidepresivo oral para complementar el programa de dosificación semanal o quincenal del medicamento. Debido a que su droga principal, la ketamina, se usa como droga callejera y tiene un potencial conocido de abuso, no se prescribirá esketamina para que los pacientes la lleven a casa; en cambio, las dosis se administrarán en el consultorio de un médico y los pacientes serán monitoreados durante un breve período para detectar posibles efectos secundarios (que pueden incluir disociación, alucinaciones leves o un aumento de la presión arterial). La ketamina en sí misma, que generalmente se inyecta por vía intravenosa, no está aprobada por la FDA para la depresión, lo que significa que el seguro rara vez la cubre cuando se usa fuera de la etiqueta para ese propósito. La aprobación oficial de Esketamine significa que estará cubierta por la mayoría de los planes de seguro, dice Hough, y por lo tanto, probablemente tendrá un costo significativamente menor que la ketamina intravenosa. (Una ronda de infusiones de ketamina puede costar más de varios miles de dólares).

Al inicio del proceso de aprobación, la FDA designó a la esketamina como una “terapia innovadora”, lo que indica una grave necesidad no satisfecha y evidencia preliminar convincente a favor del medicamento. También se le otorgó una revisión prioritaria, dice Hough, que acortó el proceso de aprobación de 12 meses a seis y le permitió a Janssen “un acceso más temprano y más rápido y más frecuente a la FDA, para preguntas e inquietudes, si deseamos asesoramiento y orientación adicionales”.

Además, la aprobación se vio como casi garantizada después de que un panel asesor de la FDA, compuesto por académicos, defensores de pacientes y otros expertos que son independientes de la misma FDA, se reunió a principios de febrero y recomendó que los beneficios de aprobar el medicamento superaran a riesgos

“La aprobación de esketamine será un evento centinela para los pacientes con depresión”, dice Walter Dunn, psiquiatra de UCLA que trabajó en el panel y recomendó la aprobación de esketamine. La rápida aparición del fármaco (los pacientes pueden comenzar a ver una mejoría de los síntomas en varias horas, en lugar de días o semanas) y su capacidad aparente para ayudar a mantener la remisión se consideraron los factores más importantes en su decisión. “Los hallazgos de inicio rápido y eficacia en la depresión resistente al tratamiento no fueron sorprendentes, dada nuestra experiencia con el uso no autorizado de ketamina IV”, añade. “Lo que fue menos claro, y de importancia significativa, fue si los pacientes que mejoraron el uso de la esketamina podrían permanecer sin deposición a largo plazo y sin depresiones”. El estudio de prevención de recaídas proporciona evidencia de ese resultado, dice.

Julie Zito, profesora de farmacia en la Universidad de Maryland, fue una de las dos integrantes del panel que votaron no. Sus preocupaciones, según ella, estaban relacionadas con la solidez general de la evidencia (solo dos de los cinco estudios de Fase 3 presentados a la FDA obtuvieron resultados positivos, aunque Hough argumenta que los estudios negativos son una ocurrencia común en la investigación antidepresiva), así como a Posibles peligros de aprobar una droga con un potencial conocido de abuso.

“Me preocupan los efectos disociativos. Suenan muy serios ”, dice ella. “No puedo imaginar que no haya consecuencias por haber tenido una mala experiencia de disociación, como alucinación, confusión o falta de conciencia de lo que lo rodea. Y cuando hablas de algunas personas que tienen un impulso suicida, entonces empiezo a preocuparme: ¿qué sucede cuando la droga no les está ayudando?

Seis muertes ocurrieron durante los estudios de Fase 3, tres de los cuales fueron resultado de suicidio. Debido a que las muertes se produjeron más de una semana, y en un caso, casi tres semanas, después de la última dosis de esketamina de los pacientes, los investigadores sostienen que el medicamento habría estado fuera del sistema y, por lo tanto, probablemente no tuvo efecto en sus decisiones de se suicidan. Zito considera que la muerte es preocupante, dice, y no está lista para aceptar que Esketamine no podría haber jugado un papel.

También le preocupa la escasez de datos a largo plazo, así como los tamaños de muestra que comprenden solo unos pocos cientos de pacientes en entornos clínicos altamente controlados. “Hubo pequeñas Ns y exposiciones cortas en los ensayos, así como resultados inconsistentes entre los cinco ensayos”, dice ella. “Al final del día, sabemos poco sobre el efecto general en las poblaciones tratadas en la comunidad”.

A pesar de lo que considera una evidencia débil, admite que los desafíos de vivir con una depresión resistente al tratamiento pueden hacer que los pacientes se inclinen a probar la esketamina de todos modos, especialmente porque su posible aprobación y el uso de ketamina en general han sido ampliamente publicitados. “El público no siempre está adecuadamente informado sobre los beneficios y riesgos, y la información promocional [puede ser] un problema en ese sentido”, dice ella. “Algunas personas que necesitan ayuda asumirán altos riesgos porque necesitan ayuda, no entienden completamente la relación beneficio / riesgo”.

Hough dice que Janssen ha estado trabajando con la FDA para crear estrategias de mitigación y evaluación de riesgos, o REMS, que están diseñados para medicamentos que tienen efectos secundarios potencialmente graves o un alto riesgo de abuso. “Tenemos un REMS en su lugar, tenemos muchos datos de seguridad a largo plazo, tenemos datos de dosificación muy precisos”, dice. A pesar de las reservas de algunos de los miembros del panel, argumenta que la evidencia a favor de la esketamina es más sólida que la de la ketamina intravenosa, que ya se usa ampliamente. “Siempre es una cuestión de opinión y juicio, pero el consenso abrumador [del panel] fue que cumplimos con los criterios”, agrega.

Se espera que Esketamine, que se venderá bajo la marca Spravato, esté disponible para los pacientes pronto, dice Greg Panico, un portavoz de Janssen. “Trabajaremos rápidamente después de la aprobación para educar y certificar a los centros que deseen administrar Spravato, que pueden incluir clínicas, centros comunitarios de salud mental, hospitales o sistemas de salud integrados, para monitorear adecuadamente la administración del medicamento y atender las necesidades de los pacientes”.

A pesar de que solo recibió la aprobación para la depresión resistente al tratamiento, la FDA también está considerando la esketamina como un método potencial para reducir el suicidio en pacientes con riesgo inminente de suicidio, dice Hough; esos ensayos de Fase 3 están en curso. Janssen también puede explorar pronto la eficacia de la esketamina en otros trastornos del estado de ánimo, incluido el trastorno bipolar, pero dichos planes aún no se han anunciado formalmente.