Cómo un pequeño grupo de células cerebrales profundas impulsa la evitación

La investigación optogenética muestra cómo las estructuras cerebrales profundas controlan la ansiedad.

La evitación es una respuesta adaptativa a la amenaza, que permite a los animales mantenerse alejados de situaciones peligrosas, una vez que aprendemos cuáles son. Si bien la evitación suele ser crítica para la supervivencia, puede ser contraproducente como respuesta defensiva cuando nos lleva a evitar situaciones que son útiles y no presentan una amenaza real. Esto se puede observar clínicamente en personas con Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT) y Trastorno de Personalidad Evitativo (AvPD), donde las personas no se involucran cuando sería útil hacerlo.

Por ejemplo, alguien con trastorno de estrés postraumático podría evitar conducir o viajar en un automóvil después de un accidente automovilístico, tal vez primero evitando el modelo específico de automóvil en el accidente pero evitando más y más formas de transporte (en casos extremos) debido a la generalización del miedo, hasta en esencia, ya no utilizarán ningún medio de transporte, tal vez incluso permanecerán en casa. Las personas con AvPD (similar al Trastorno de ansiedad social pero más severa y generalizada) tienen una inhibición social extrema, evitan las interacciones sociales, se sienten inseguras e inadecuadas, y son muy sensibles a la evaluación de los demás. Evitar también puede limitar lo que podemos pensar. Las personas a menudo suprimen los pensamientos e inhiben los sentimientos (“evitación experiencial”), lo que conduce a problemas cotidianos e interfiere con el crecimiento y el desarrollo personal.

Cuando las personas tienen respuestas desadaptativas a la amenaza percibida, tanto que interfiere con las relaciones sociales y la búsqueda de las actividades deseadas, la evasión puede ser paralizante. Para colmo de males, la evitación evita que las personas participen en comportamientos constructivos, como hacer la actividad que tienen miedo de hacer (por ejemplo, viajar en un automóvil, ser más socialmente efectivos en el trabajo y en entornos personales) cuando hacerlo desaprender el respuesta de miedo La evitación evita tanto el aprendizaje de nuevas conductas como el poder regresar a enfoques que funcionaron bien, antes de que una experiencia negativa condujera a una respuesta evitativa. Por lo tanto, la evitación puede encerrar las reacciones postraumáticas, evitando el nuevo compromiso terapéutico y la recuperación.

El modelo general en la teoría del trauma, admitidamente simplificado en exceso, es ver la amígdala como generadora de miedo (aunque está involucrada con otros estados emocionales) y el hipocampo como un contexto, involucrado con la memoria narrativa o episódica y la orientación espacial. Entonces en el TEPT, la amígdala estaría demasiado activa (por ejemplo, todos los autos activarían la alarma) y el hipocampo estaría fuera de servicio, haciéndonos creer que todos los autos eran en realidad amenazas (incluso si intelectualmente nos damos cuenta de que no es cierto) , lo que lleva a una especie de “brainjack” de funciones superiores por parte de las partes más profundas y profundas del cerebro.

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En contraste, sin TEPT, alguien que había sufrido un accidente automovilístico podría reconocer que tenía miedo de subirse a un automóvil (si es que lo hacía), pero ponerlo en perspectiva, reconociendo que sus temores eran exagerados si fuera comprensible. Entonces, el modelo básico ha sido que en estados patológicos, hay un desequilibrio donde la amydala es demasiado fuerte y el hipocampo es demasiado débil, abrumando la corteza frontal (que está involucrada con las funciones ejecutivas) y llevando a una evitación maladaptativa. Los esfuerzos terapéuticos están dirigidos a restaurar ese equilibrio, por diversos medios.

Sin embargo, hay más en la historia, como lo demuestra elegantemente la investigación actual de Jiménez y sus colegas (2018). Yendo más allá de la visión del hipocampo como puramente sobre la contextualización de la memoria y el miedo, el trabajo previo ha demostrado que mientras que el lado superior (“dorsal”) del hipocampo está involucrado en el lugar (contexto), el lado del vientre (“ventral”) está involucrado con el procesamiento de la ansiedad y las respuestas conductuales posteriores. El hipocampo ventral se conecta (envía “proyecciones” de neuronas) a varias regiones cerebrales clave, que incluyen la amígdala, el hipotálamo (involucrado en actividades fisiológicas básicas, las respuestas al estrés y las conductas fundamentales de los mamíferos) y otras.

Para identificar el papel de las células de ansiedad en el hipocampo ventral, Jiménez y sus colegas utilizaron un modelo de ratón optogenético. Ellos implantaron un pequeño microscopio profundamente en el cerebro de estos ratones para observar directamente la actividad celular en áreas de interés, y usaron un virus para programar esas células para que pudieran encenderse y apagarse usando un pequeño cable de fibra óptica que iluminaba esa zona. parte del hipocampo (una técnica conocida como “optogenética”). Debido a que estas áreas cerebrales son esencialmente compartidas por todos los mamíferos y la evolución las conserva en gran medida, es probable que los hallazgos en este modelo de roedores se apliquen a los seres humanos de muchas maneras significativas.

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Mirando las células de ansiedad en el hipocampo.

Fuente: Jiménez et al., 2018

Este enfoque extremadamente delicado y hermoso permitió a los investigadores ver exactamente lo que sucedió cuando los ratones estuvieron expuestos a una situación amenazante y estresante, y para ver qué sucedía cuando activaban y desactivaban esas células. ¿Los ratones que muestran respuestas basadas en el miedo continuarán mostrando esas respuestas cuando esas células en el hipocampo ventral se apagaran? Además, ¿qué partes del cerebro son activadas por las células de ansiedad en el hipocampo, lo que lleva a la evitación y reacciones relacionadas a las amenazas?

Primero, se les enseñó a los ratones respuestas evitativas y basadas en el miedo usando unos pocos protocolos de investigación estándar (p. Ej., Evitar una luz muy brillante sin miedo, condicionar el miedo usando una caja de descargas eléctricas). Los investigadores compararon las respuestas de células del hipocampo en las diferentes condiciones para asegurarse de que realmente estaban viendo respuestas a la ansiedad. Descubrieron que las neuronas llamadas vCA1 se activan selectivamente por el miedo, lo que conduce a la evasión, y no a otras afecciones.

Mediante el uso de optogenética para activar y desactivar estas células vCA1 (y diferentes células no relacionadas con la ansiedad que controlan otras respuestas), junto con una serie de manipulaciones adicionales, pudieron determinar que estas células no solo eran específicas para la ansiedad, sino también que controlaron la evitación relacionada con el miedo enviando un mensaje al hipotálamo lateral, que luego generó las respuestas conductuales y fisiológicas. En otras palabras, cuando se permitió que las células vCA1 funcionaran normalmente, provocaron reacciones de evitación basadas en el miedo y respuestas de estrés activando el hipotálamo.

Cuando apagaban las células vCA1, los animales no mostraban reacciones de temor por evitación, incluso cuando habían sido condicionados para hacerlo. También mostraron que, si bien las mismas células vCA1 se conectaban con la amígdala, no controlaban los comportamientos de evitación a través de esta parte del cerebro. Por el contrario, la conexión entre la amígdala y el hipocampo tiene más que ver con el aprendizaje de las respuestas basadas en el miedo en primer lugar, de acuerdo con la comprensión actual.

Mientras que la aplicación clínica en seres humanos está muy lejos, el descubrimiento de que un grupo específico de células del hipocampo conduce la evitación relacionada con el miedo a través de influencias específicas en el hipotálamo es un descubrimiento fundamental. Si podemos desarrollar enfoques que afecten específicamente a esta área, podría ser posible enfocarse directamente en la evitación inadaptada y otras respuestas basadas en el miedo que se encuentran en trastornos clínicos a través de enfoques de medicación convencionales, así como a través de técnicas de estimulación cerebral. En principio, hallazgos como este también pueden ser útiles en entornos forenses para ver si una reacción informada está “realmente” sucediendo, al observar lo que está sucediendo en el cerebro mismo. Por ejemplo, en teoría, es posible verificar a nivel neurológico un informe de alguien que informa que no puede ir a trabajar debido a la evitación después de un accidente.

Además del potencial clínico, tener una comprensión refinada de dónde están ubicadas las células vCA1 y qué están haciendo, permite a los investigadores estudiar a los seres humanos de manera más efectiva utilizando técnicas no invasivas como estudios de neuroimágenes para determinar si la versión humana de las células vCA1 haz lo mismo que hacen en ratones. Esto podría ser útil para el diagnóstico. Por ejemplo, el “biomarcador” de mayor actividad en el hipocampo ventral podría combinarse con otros hallazgos relacionados para conducir a una prueba de diagnóstico confiable. Cada vez más, especialmente con las condiciones psiquiátricas y otras áreas donde no existe una prueba biológica, el uso de métodos computacionales intensivos para dar sentido al “big data” es el nuevo paradigma.

Un buen ejemplo de este enfoque es el uso de pruebas farmacogenómicas para predecir la respuesta a medicamentos, por ejemplo, con antidepresivos, antipsicóticos, analgésicos y otros tratamientos. Las pruebas farmacogenómicas ya se utilizan en la atención clínica y, desde el principio, se están convirtiendo en un estándar. En lugar de tener una prueba que nos diga si alguien responderá o no a un tratamiento determinado, analizar los resultados de múltiples exámenes (cada uno de los cuales tiene un uso limitado solo) proporciona información clínicamente significativa. Cuantas más pruebas pequeñas estén disponibles para ser integradas en el modelo computacional, más útil será la prueba diagnóstica general, y a medida que haya nuevas investigaciones disponibles, el modelo se podrá modificar y refinar.

El uso de imágenes cerebrales con fines de diagnóstico también requiere poder dar sentido a los grandes volúmenes de datos, y se está investigando para detectar otras afecciones clínicas, incluida la depresión. Por ejemplo, al observar los datos de imágenes de un grupo de pacientes deprimidos, los investigadores han podido identificar cuatro “biotipos” diferentes de depresión. Los próximos pasos incluirían el desarrollo de una prueba de diagnóstico clínicamente útil y la correlación de diferentes biotipos de depresión con los tratamientos disponibles para optimizar la toma de decisiones clínicas. Tal como está, mientras el paisaje está cambiando

Referencias

Jimenez CJ, Su K, Goldberg R …, Paninski L, Hen R y Kheirek MA. (2018) Células de ansiedad en un circuito hipocampal-hipotalámico. Neuron 97, 1-14
7 de febrero de 2018