Estrógeno y progesterona: más allá de la reproducción

La investigación de la neurociencia explica cómo las hormonas reproductivas protegen el cerebro

Una vez más, soy extremadamente afortunado (consulte mi artículo sobre 8 Hábitos de personas muy afortunadas) para que este artículo sea co-escrito por un estudiante graduado de último año experto en cómo las hormonas reproductivas actúan en el cerebro. Stephanie Koebele está completando sus estudios de doctorado en el laboratorio de neurociencia del Dr. Heather Bimonte-Nelson en el Departamento de Psicología de la Universidad Estatal de Arizona.

Mary es una mujer ocupada. Su hijo acaba de comenzar la universidad, y su hija está a punto de graduarse de la escuela secundaria. Ella trabaja como farmacéutica y es voluntaria en su comunidad los fines de semana. Mientras que Mary siempre ha tenido mucha energía, ha notado en los últimos años que ha sentido repentinos e incómodos sofocos de calor y se siente inusualmente ansiosa o triste a veces. Ahora, a los 53, se da cuenta de que su mente ya no se siente tan afilada como antes: a veces extravía sus llaves u olvida la lista de la compra. Mary está preocupada de que pueda estar experimentando algunos signos tempranos de demencia. ¿Pero es esta la explicación más probable?

Afortunadamente, no todos los lapsos de memoria en la mediana edad son signos de un deterioro cognitivo futuro. Durante los últimos años, Mary ha estado pasando por la transición a la menopausia. De hecho, alrededor de los 50 años, las mujeres comienzan a experimentar varios indicadores fisiológicos que incluyen: sofocos, sudores nocturnos, aumento de peso, fatiga, cambios de humor y / o confusión visual. Estos síntomas indeseables son completamente normales, comunes y, con mayor frecuencia, relacionados con la transición a la menopausia. Mary ha escuchado que la terapia hormonal puede ayudar con sus bochornos y está considerando preguntarle a su médico sobre sus opciones. Ella quiere entender todos los beneficios, riesgos y efectos que estas hormonas pueden tener en su cuerpo.

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Los ovarios son el principal centro de producción del cuerpo para las hormonas esteroides sexuales estrógeno y progesterona. Las mujeres nacen con todos los óvulos que tendrán en sus ovarios. A lo largo de la vida, algunos de estos huevos crecen y se ovulan durante cada ciclo menstrual, durante el cual los niveles circulantes de estrógeno oscilan típicamente entre 50-300 pg / ml y la progesterona entre 1-20 ng / ml. La mayoría de los huevos nunca maduran y, en cambio, serán eliminados de forma natural mediante un proceso llamado atresia.

En el momento en que una mujer tiene más de 50 años, quedan muy pocos óvulos en los ovarios y, en consecuencia, hay niveles significativamente disminuidos o incluso indetectables de estrógenos y progesterona en el cuerpo. Después de la menopausia (definida como 12 meses consecutivos sin período menstrual), cuando no quedan óvulos, una mujer se considerará “posmenopáusica”. Este fenómeno ha ganado importancia ya que los humanos viven vidas cada vez más largas. Por lo tanto, una mujer puede vivir 30-50 años en esta etapa de la vida posmenopáusica y experimentar cambios únicos que pueden afectar significativamente su calidad de vida.

La mayoría de las mujeres, como Mary, experimentan una transición natural a la menopausia en el transcurso de cuatro a diez años; sin embargo, 10-15% de las mujeres se someten a cirugía ginecológica por una variedad de razones. Una de esas cirugías, la ooforectomía (extirpación quirúrgica de los ovarios) produce una disminución abrupta de las hormonas derivadas de los ovarios, como el estrógeno y la progesterona, a niveles indetectables. Esto es esencialmente una menopausia inducida quirúrgicamente que puede ocurrir en cualquier momento de la vida de una mujer.

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Los niveles de estrógeno y progesterona cambian antes, durante y después de la menopausia.

Fuente: Stephanie Koebele – usada con permiso

Estrógeno y Progesterona

Las hormonas esteroides sexuales estrógeno y progesterona se descubrieron hace menos de 100 años. Se creía que estas hormonas solo eran importantes para la reproducción. El estrógeno regula el ciclo menstrual y la ovulación, controla el desarrollo característico sexual secundario durante la pubertad y ayuda a preparar el sistema reproductivo para un embarazo potencial. La progesterona, una hormona “pro-gestacional”, funciona junto con el estrógeno para preparar el útero para el embarazo, promueve la implantación de un óvulo fecundado en el útero y es un elemento crucial para mantener un embarazo. Si el embarazo no ocurre en un mes determinado, la disminución cíclica natural de la progesterona inicia el período menstrual.

Más allá de estas funciones reproductivas bien conocidas, los descubrimientos más recientes indican diversos roles no reproductivos de gran alcance para el estrógeno y la progesterona, incluidos los efectos beneficiosos sobre los huesos, el cabello, las uñas y la piel. Un descubrimiento sorprendente es que el estrógeno y la progesterona también tienen potentes efectos no reproductivos en el cerebro.

¿Cómo entran el estrógeno y la progesterona en el cerebro y qué hacen exactamente estas “hormonas reproductivas” allí? Las hormonas esteroides sexuales como el estrógeno y la progesterona están hechas de colesterol y viajan en la sangre. Cruzan fácilmente a través de las membranas celulares, así como a través de la barrera hematoencefálica, que solo permite que ciertas moléculas entren en el cerebro. Una vez dentro del sistema nervioso central, las hormonas actúan sobre los receptores y desencadenan cambios, como el aumento o disminución de los niveles de proteínas y neurotransmisores, lo que afecta significativamente a muchas estructuras y funciones cerebrales.

A continuación hay cuatro formas en que estas “hormonas reproductivas” influyen en el cerebro fuera de sus roles habituales en la reproducción, y por qué las mujeres, como Mary, deberían preocuparse por estos efectos.

APRENDIZAJE Y MEMORIA

El olvido de Mary es un síntoma común, aunque poco reconocido, de la menopausia .

Una de las funciones mejor estudiadas de las hormonas esteroides sexuales es su papel en el aprendizaje y la memoria. Una estructura cerebral llamada hipocampo está íntimamente involucrada en el aprendizaje y la memoria; especialmente formando recuerdos explícitos (es decir, recuerdos de hechos y experiencias personales).

Ratón hipocampo con una tinción especial para las células que producen el neurotransmisor inhibitorio GABA que está asociado con la relajación del sistema nervioso central

Fuente: Michael Holter y Dr. Jason Newbern: usado con permiso

El hipocampo tiene muchos receptores o sitios de acción específicamente para el estrógeno y la progesterona. Entonces, ¿cómo la pérdida de estas hormonas con la menopausia natural o quirúrgica afecta la salud del cerebro? El Laboratorio de Neurociencia de la Memoria y el Envejecimiento de la Universidad Estatal de Arizona, dirigido por la Dra. Heather Bimonte-Nelson, busca responder preguntas sobre los efectos y los roles de estas hormonas en el cerebro.

Ratón hipocampo. Azul = neuronas y verde = astrocitos (un tipo de células de soporte gliales)

Fuente: Michael Holter y Dr. Jason Newbern: usado con permiso

El estudio de los efectos de las hormonas derivadas de los ovarios en el cerebro humano es un desafío. Los científicos a menudo dependen de modelos animales (generalmente roedores, que tienen un sistema reproductivo similar) de la menopausia humana. Dos modelos de roedores prominentes de la menopausia incluyen un modelo quirúrgico, llamado ovariectomía (extirpación del ovario quirúrgico), y un modelo de menopausia de transición, que usa un medicamento llamado VCD.

El laboratorio Bimonte-Nelson mostró que la eliminación quirúrgica de los ovarios en ratas se asociaba con una peor memoria de trabajo espacial; un tipo de memoria a corto plazo que requiere recordar varias piezas de información a la vez mientras navega por un entorno (un laberinto). ¹ Las ratas que recibieron 17b-estradiol (un estrógeno natural) o una progesterona sintética llamada levonorgesterol mejoraron su memoria de trabajo en un laberinto. Sin embargo, las ratas que juntaron ambas drogas en realidad aumentaron el número de errores cometidos antes de resolver el laberinto, lo que sugiere que los medicamentos pueden actuar en oposición entre sí en lugar de proporcionar un beneficio adicional. ²

Para explorar cómo la menopausia transicional afecta la memoria, Bimonte-Nelson y sus colegas demostraron que la administración de VCD a ratas adultas jóvenes impactó negativamente la memoria de trabajo espacial. También demostraron que la administración de estrógenos equinos conjugados (CEE, mejor conocido como Premarin), una terapia hormonal estrogénica común, a ratas de mediana edad después de la menopausia transitoria inducida por VCD, alteraba la memoria, pero el mismo tratamiento mejoraba la memoria después de la menopausia quirúrgica. Por lo tanto, dependiendo del tipo de modelo de menopausia que experimente un animal, la terapia hormonal puede tener efectos de memoria divergentes. ⁴

ANSIEDAD Y DEPRESIÓN

Los estados de ánimo y ansiedad inusuales de Mary podrían estar relacionados con la transición de la menopausia.

Los trastornos del estado de ánimo son más frecuentes en las mujeres que en los hombres. Los cambios en los niveles de hormonas reproductivas pueden tener un profundo impacto en el estado de ánimo.

La serotonina es un neurotransmisor estrechamente relacionado con la regulación del estado de ánimo. La enzima triptófano hidroxilasa-2 (TpH2) convierte el aminoácido triptófano en serotonina. El estrógeno aumenta el ARNm de TpH2 (ayuda a generar más serotonina en el cerebro). Puede no ser sorprendente que las mujeres menopáusicas (que tienen niveles bajos de estrógeno) tengan una actividad serotoninérgica cerebral disminuida y esto puede jugar un papel importante en la aparición de la ansiedad y la depresión durante la menopausia. El laboratorio Bimonte-Nelson descubrió que la extirpación quirúrgica de los ovarios en ratas de mediana edad disminuía el ARNm de TpH2 y la administración de CEE o 17b-estradiol incrementaba la expresión de ARNm de TpH2, lo que se correlacionaba con una mejor memoria espacial y menos comportamientos similares a la ansiedad y depresivos. ⁵

Este estudio corrobora la idea de que el estrógeno es protector contra la depresión y la ansiedad, y que la terapia con hormonas estrogénicas ayuda a mitigar los cambios relacionados con el estado de ánimo después de la menopausia quirúrgica.

RECUPERACIÓN DESPUÉS DE LESIÓN AL CEREBRO Y CEREBRO

Mary tiene un historial familiar de accidente cerebrovascular y se pregunta cómo la menopausia y el envejecimiento pueden influir en su riesgo.

El estrógeno juega un papel importante en la modulación de la función cerebrovascular normal para mantener la homeostasis de varias maneras:

• Promueve moléculas antiinflamatorias y regula el flujo sanguíneo en el cerebro al actuar en receptores ubicados en células especializadas que recubren los vasos sanguíneos del cerebro llamadas células endoteliales.
• Media la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (también a través de células endoteliales).
• Regula la función de las mitocondrias e interactúa con la glía (las células inmunitarias y de soporte del cerebro) para mantener un cerebro saludable.

Las hormonas ováricas son neuroprotectoras después de una lesión. Después de la menopausia, aumenta el riesgo de las mujeres de apoplejía y enfermedad cardiovascular. El estrógeno puede proteger y sanar el cerebro después de daños como un accidente cerebrovascular isquémico o una lesión cerebral traumática (por ejemplo, la prevención de la muerte de algunas células cerebrales después de la lesión). Aunque los estudios clínicos aún no son concluyentes con respecto a la terapia con hormonas que contienen estrógenos en la recuperación del accidente cerebrovascular, la comprensión de cómo el estrógeno interactúa con la circulación cerebral a nivel celular y molecular proporciona una idea de las opciones terapéuticas futuras. ⁶

El tratamiento con progesterona también se ha visto implicado en la neuroprotección después de una lesión cerebral. Los modelos animales de accidente cerebrovascular y lesión cerebral traumática indican que administrar una dosis alta de progesterona antes o después de la lesión reduce el tamaño de la zona dañada, estimula las acciones antiinflamatorias de la glía y mejora la recuperación de la función sensitivomotora y cognitiva después de la lesión . Estas hormonas reproductivas pueden aumentar los factores de crecimiento en el cerebro que ponen en movimiento el proceso de recuperación. Además, las hormonas ováricas se metabolizan de forma natural a otras sustancias biológicamente activas. Allopregnanolone, un metabolito de la progesterona, ha sido acreditado con neuroprotección después de la lesión a través de su capacidad para modular el neurotransmisor inhibitorio GABA. ⁷

Aún se está investigando si la progesterona y el estrógeno funcionan en conjunto o a través de diferentes vías para promover la neuroprotección y mejorar las perspectivas de recuperación.

Fuente: Deanna Dent: utilizada con permiso

NEURODEGENERACIÓN

Los lapsos de memoria son normales incluso en el envejecimiento saludable, pero la menopausia podría influir en el riesgo de Mary de deterioro cognitivo y / o demencia

La Organización Mundial de la Salud estima que la demencia actualmente afecta a unos 47 millones de personas en todo el mundo, y para 2050 se prevé que esta cifra se triplique. La demencia no es un fenómeno normal del envejecimiento, sino que es un término general para las enfermedades y trastornos que resultan en una disminución progresiva de la memoria, el funcionamiento ejecutivo y la capacidad de completar de forma independiente las tareas cotidianas. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de estas enfermedades neurodegenerativas progresivas que tiene algunas características únicas:

1. AD tiene dos marcadores específicos de neuropatología: placas de amiloide-beta y ovillos tau neurofibrilares.
2. AD se presenta de dos formas principales:

• Familiar, de aparición temprana (alrededor de 40 años). Genéticamente hereditario y comprende <1% del total de casos de DA.
• Esporádico, de aparición tardía (después de los 65 años). Las personas con una forma específica del gen de la apolipoproteína, ApoE-ε4, están en mayor riesgo

2/3 de los casos diagnosticados son mujeres.

Lado izquierdo del cerebro humano: algunas funciones de nivel superior

Fuente: Stephanie Koebele – usada con permiso

Si bien ni las diferencias sexuales en el estado del gen ApoE ni el aumento de la longevidad femenina justifican el hecho de que las mujeres se ven desproporcionadamente afectadas por AD, una interacción de estos factores con la pérdida de estrógeno y progesterona en la menopausia puede ayudar a explicar la mayor susceptibilidad de las mujeres a AD con el envejecimiento. ⁸

La investigación de la Clínica Mayo mostró ooforectomía antes de la menopausia natural y sin la terapia hormonal posterior aumenta el riesgo relativo de desarrollar AD. Curiosamente, las mujeres que tomaron hormonas que contienen estrógenos después de la ooforectomía hasta los 50 años de edad no tuvieron un mayor riesgo de desarrollar AD, lo que indica un papel neuroprotector del estrógeno. Desafortunadamente, otros grandes ensayos clínicos han concluido que la terapia hormonal en realidad puede aumentar el riesgo de demencia, lo que agrega complejidad para comprender las cualidades neuroprotectoras de las hormonas ováricas. ⁹

RM coronal real de uno de los autores que muestra el hipocampo en púrpura

Fuente: Stephanie Koebele – usada con permiso

De vuelta al hipocampo: es fundamental para el aprendizaje y la memoria y está cargado de receptores de estrógeno y progesterona. Esta estructura cerebral es una de las más gravemente afectadas por AD. Los modelos animales transgénicos de AD (genes humanos insertados en su ADN) sugieren que la ovariectomía puede cambiar físicamente el cerebro al exacerbar la carga de la placa beta amiloide en el hipocampo (similar a la EA). El tratamiento con estrógenos puede mejorar esto.

Sin embargo, otros laboratorios informan que no hay cambios en la patología tipo AD después de la eliminación de ovarios o el tratamiento con estrógenos, y / o sin mejoras cognitivas después de la administración de hormonas. Como tal, la pérdida y reemplazo de estrógenos aún no tiene un impacto causal comprobado en el desarrollo y progresión de la patología AD, pero claramente interactúa con factores que contribuyen al desarrollo de EA, como inflamación y cambios cerebrovasculares, y por lo tanto sigue siendo un área importante de interés de investigación .

La “ventana de oportunidad” propuesta para los beneficios de la terapia hormonal probablemente también tenga un papel significativo en la comprensión de las relaciones complejas entre la menopausia, el envejecimiento, el cerebro y las enfermedades neurodegenerativas.

Claramente, los efectos del estrógeno y la progesterona van más allá de las gónadas.

Fuente: Robert Ewing: usado con permiso

Dado que las mujeres viven vidas más largas, científicos como la Dra. Heather Bimonte-Nelson y sus colegas del Laboratorio de Neurociencia de la Memoria y el Envejecimiento de la Universidad Estatal de Arizona se esfuerzan por descubrir nuevas formas de promover el envejecimiento cerebral saludable y mantener una alta calidad de vida.

Mejor,

Stephanie Koebele y Neil Farber

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Referencias

1. Bimonte HA, Denenberg VH. Estradiol facilita el rendimiento a medida que aumenta la carga de la memoria de trabajo. Psiconeuroendocrinología. 1999; 24 (2): 161-173.

2. Prakapenka AV, Hiroi R, Quihuis AM, Carson CC, Patel S, Berns-Leona C, Fox C, Sirianni RW, Bimonte-Nelson HA. Los efectos contrastantes de los regímenes de estrógenos y progestágenos individuales versus combinados a medida que aumenta la carga de la memoria de trabajo en las ratas ovariectomizadas de mediana edad: uno más uno no es igual a dos. Neurobiol Envejecimiento. 2018; 64: 1-14.

3. Koebele SV, Mennenga SE, Hiroi R, Quihuis AM, Hewitt LT, Poisson ML, George C, Mayer LP, Dyer CA, Aiken LS, Demers LM, Carson C, Bimonte-Nelson HA. Cambios cognitivos en la transición de la menopausia: una evaluación longitudinal del impacto de la edad y el estado ovárico en la memoria espacial. Horm Behav. 2017; 87: 96-114.

4. Acosta JI, Mayer LP, Braden BB, Nonnenmacher S, Mennenga SE, Bimonte-Nelson HA. Los efectos cognitivos de los estrógenos equinos conjugados dependen de si la etiología de la menopausia es transitoria o quirúrgica. Endocrinología. 2010; 151 (8): 3795-3804.

5. Hiroi R, Weyrich G, Koebele SV, Mennenga SE, Talboom JS, Hewitt LT, Lavery CN, Mendoza P, Jordan A, Bimonte-Nelson HA. Los beneficios de la terapia hormonal con estrógenos dependen del tipo de estrógeno: el 17beta-estradiol y los estrógenos equinos conjugados tienen efectos diferenciales sobre las conductas cognitivas, similares a la ansiedad y depresivas, y aumentan los niveles de triptófano hidroxilasa-2 ARNm en la dorsal. Front Neurosci. 2016; 10 (DEC): 1-20.

6. Engler-Chiurazzi EB, Brown CM, Povroznik JM, Simpkins JW. Los estrógenos como neuroprotectores: acciones estrogénicas en el contexto del envejecimiento cognitivo y la lesión cerebral. Prog Neurobiol. 2016.

7. Singh M, Su C. La neuroprotección inducida por progesterona: Factores que pueden predecir la eficacia terapéutica. Brain Res. 2013; 1514: 98-106.

8. Riedel BC, Thompson PM, Brinton RD. Edad, APOE y sexo: tríada de riesgo de la enfermedad de Alzheimer. J esteroide Biochem Mol Biol. 2016; 160: 134-147.

9. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Ooforectomía, menopausia, tratamiento con estrógenos y envejecimiento cognitivo: evidencia clínica de una ventana de oportunidad. Brain Res. 2011; 1379: 188-198.