La expresión génica inmune puede impulsar el estado social

Un estudio de babuinos salvajes da una nueva visión de la evolución de la dominación social.

Al norte del monte. Kilimanjaro, los científicos han estado observando más de 1,500 mandriles de sabana silvestre (Papio cynocephalus) durante cuatro décadas como parte del Proyecto del Babuino de Amboseli.

Fuente: Paul Mannix (Babuino, Parque Nacional de Amboseli, Kenia) [CC BY-SA 2.0]

La jerarquía social causa estrés psicológico. Compuesto por recursos pobres, el estrés causa estragos en el sistema inmune. Destruye la capacidad del organismo para defenderse de los patógenos, suprimir el crecimiento de mutaciones causantes de cáncer y adaptarse a las perturbaciones ambientales. Por lo tanto, cuando aumenta la desigualdad, los más desfavorecidos pueden esperar vivir vidas más cortas, más enfermas y, en general, miserables que los que están en la cima. Al menos esa fue la historia hasta ahora. Sin embargo, una nueva investigación sugiere que obtuvimos al menos una parte de esta historia al revés.

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El alto estatus social puede ser el resultado de, y no solo una causa de, cambios en la inflamación, según un nuevo estudio de primates en Kenia realizado por un equipo de biólogos de Duke. Sin embargo, el equipo descubrió el papel de la expresión del gen inmune solo en los hombres, mientras que el mismo no podía explicar el estatus social de las mujeres. La genética sola no pre-determina el rango de dominio.

“Encontramos firmas de estado de dominancia en las vías proinflamatorias. Pero había mucha dependencia del contexto. No todas las jerarquías son iguales “, dijo Jenny Tung, Profesora Asociada de Biología y Antropología Evolutiva en la Universidad de Duke y Directora Asociada del Proyecto de Investigación de Babuinos de Amboseli en Kenia.

Los científicos a menudo recurren a los parientes más cercanos de nuestra especie en el reino animal, los primates no humanos en la naturaleza, para comprender la relación entre las jerarquías sociales y la salud. Uno de los programas más antiguos y exitosos de este tipo es el Proyecto de Investigación de Babuinos de Amboseli en Kenia, donde durante las cuatro décadas transcurridas desde su creación, se han estudiado alrededor de 1.500 mandriles durante varias generaciones. El esfuerzo comenzó cuando en 1963 una joven pareja de biólogos de campo, Jeanne y Stuart Altmann, viajaron a través de Kenia y Tanzania en busca de un sitio para estudiar la historia natural de los babuinos de la sabana. Ahora en Princeton, Jeanne Altmann codirige el proyecto con Susan C. Alberts de Duke, la estudiante graduada de parejas en la década de 1980. Otros miembros del grupo son Jenny Tung de Duke y Elizabeth Archie de Notre Dame, quienes se formaron como estudiantes graduados con Alberts.

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Décadas de observación de mandriles en su hábitat natural les permitió a los investigadores definir con precisión las jerarquías sociales grupales. Según Tung, los investigadores del Amboseli Baboon Research Project han registrado observaciones diarias sobre mandriles salvajes de la sabana desde 1971. Además, el acceso continuo a la población en el Parque Amboseli permitió al equipo de Tung recolectar muestras de sangre de los mandriles que conocían a largo plazo. observaciones. Para recopilar datos para este estudio, Tung viajó a Kenia durante un período de cuatro años con su estudiante graduada Amanda J. Lea, el primer autor del estudio y ahora un postdoc en la Universidad de Princeton.

Gracias a los avances recientes en la tecnología, el laboratorio de Tung en Duke puede hoy obtener una visión sin precedentes de la biología de un organismo a partir de una gota de sangre. Para comprender la dirección de la relación entre la regulación del sistema inmune y el estado social en mandriles salvajes, el equipo combinó genotipos, datos de expresión génica y otros marcadores moleculares de 61 mandriles con datos de observación detallados del rango social de los mismos sujetos en su hábitat natural en Amboseli, Kenia. Se propusieron responder a la pregunta de si los cambios en la regulación del sistema inmune podrían preceder a la posición del estatus social, y no a la inversa. En otras palabras, ¿podría la expresión del gen inmune impulsar el rango de dominancia en lugar de solo ser influenciado por ella?

“Fundamentalmente, tratamos de establecer si algo es causal, en lugar de simplemente correlacionado. Una forma clásica de hacer esto es usar un diseño controlado aleatorio, pero no podemos obligar a los mandriles salvajes de sabana a cambiar la expresión de su gen inmunológico “, dijo el Profesor Tung.

Entonces, en lugar de un diseño controlado aleatorio, Tung y sus colegas usaron lo que se conoce como el enfoque de aleatorización mendeliana. “Tal vez la naturaleza hizo esa aleatorización para nosotros”, explica Tung. “Tal vez la naturaleza dio aleatoriamente a los sujetos diferentes genes de regulación del sistema inmune, y estos genes no tienen una relación con el dominio”.

Lea explica que el enfoque de la aleatorización mendeliana tiene sus raíces en la epidemiología humana. Por ejemplo, al evaluar la relación entre los triglicéridos y la enfermedad cardíaca, los epidemiólogos no pueden asignar niveles altos y bajos de triglicéridos aleatoriamente a diferentes pacientes. En cambio, explotan el hecho de que los genotipos se aleatorizan al nacer. Después de ordenar los sujetos según los genes que sabemos que conllevan el riesgo de niveles altos de triglicéridos, los investigadores pueden evaluar con mayor precisión si los niveles de triglicéridos en la sangre todavía predicen la enfermedad cardíaca. Las dos suposiciones clave que hacen que este enfoque sea válido son (1) que los genes específicos utilizados de hecho predicen los niveles de triglicéridos en la sangre, y (2) que los mismos genes no se relacionan, de hecho, con otros factores, como el acceso a cuidado de la salud, que puede causar enfermedades del corazón independientemente de los niveles de triglicéridos en la sangre. Al traducir la analogía a su trabajo, los investigadores suponen razonablemente que los genes dirigen las vías del sistema inmune. También suponen que los genotipos se asignan aleatoriamente al nacer, y que los genes inmunes no están determinados por el rango de dominancia ni causan rango de dominancia a través de mecanismos distintos a la función del sistema inmune.

Armado con una gran cantidad de datos de comportamiento sobre las jerarquías de mandril en la naturaleza, el equipo se propuso aplicar este enfoque de aleatorización mendeliana para probar si los cambios en la regulación del sistema inmune podrían impulsar el estado social. Usando muestras de sangre de 61 mandriles con diferentes lugares en las jerarquías observadas, el equipo perfiló el ADN de los sujetos para determinar el genotipo, ARN secuenciado para medir la expresión génica. Aislaron glóbulos blancos basados ​​en sus receptores de superficie celular y los cultivaron en el laboratorio para estudiar su respuesta cuando se exponen a lipopolisacáridos, un componente de bacterias Gram-negativas. En lugar de observar la respuesta de todo el organismo a una infección, observaron niveles precisos de biomarcadores resultantes de una exposición a un antígeno conocido. La configuración controlada del laboratorio permitió al equipo excluir otros factores potenciales que modifican la regulación del sistema inmune y estandarizar el estímulo en sujetos con diferente rango de dominancia en la naturaleza.

En general, los experimentos encontraron que los varones de alto estatus tenían 2.277 genes que estaban regulados de manera diferente, y de manera específica, que en los varones de bajo estatus. El equipo también descubrió que estos estaban enriquecidos por el gen que codifica el receptor tipo 4 (TLR4) que es responsable de la detección de bacterias Gram-negativas, así como por un conjunto de genes descendentes activados por TLR4 que desempeñan un papel en un Vía proinflamatoria mediada por NFkB. Por el contrario, solo la expresión de 25 genes difiere entre mujeres de bajo y alto estatus. Más que diferir en la jerarquía, el sistema inmunitario de los hombres de bajo y alto rango respondió de manera diferente cuando se lo estimuló en el laboratorio con lipopolisacáridos, un componente de bacterias Gram-negativas.

El equipo cree que es la dependencia del contexto y la diversidad de las jerarquías naturales las que explican las diferencias específicas por sexo que descubrieron. Tanto los babuinos machos como las hembras viven en jerarquías. Sin embargo, Tung y su equipo observaron que los machos viven en jerarquías altamente competitivas y dinámicas basadas en la capacidad de lucha. Los mandos dominantes pueden ser desafiados en cualquier momento por los miembros subordinados de la comunidad, y el ganador de la lucha gana un nuevo dominio sobre los derrotados. En contraste, el equipo encontró que las mujeres viven en jerarquías relativamente estables basadas en el nepotismo.

Tung pide precauciones cuando intenta aplicar la investigación del equipo a las jerarquías humanas. Ella explica que el objetivo principal de su investigación es comprender los costos y beneficios de ser social. Está interesada en cómo la adversidad social, el estatus social y la integración social se relacionan con los rasgos de adecuación evolutiva de los animales, la principal de los cuales es su capacidad de reproducirse y transmitir su código genético a los descendientes.

Pero Tung también admite: “Nosotros, nosotros mismos, somos animales sociales, y hay muchos casos en que las estructuras sociales afectan la salud”. Este fenómeno es conocido por los científicos como el gradiente social en la salud. “Es importante entender las condiciones bajo las cuales surgen los gradientes sociales, y cuáles son los mecanismos fisiológicos que conectan las jerarquías sociales con los resultados de salud y enfermedad”.

La investigación de Tung y sus colegas sugiere que la razón por la que observamos el vínculo entre el estado social y la salud puede deberse a la llamada “selección de salud”, donde ciertos mecanismos fisiológicos y moleculares dan lugar a diferencias en la capacidad de avanzar en una jerarquía social y para obtener el dominio.

Pero aún más interesante, la misma investigación advierte que cualquier vínculo entre la salud y el rango social depende del contexto. Según Tung y Lea, las investigaciones futuras también deberían considerar cómo surgen las jerarquías, cuán dinámicas son, cómo se superponen con las jerarquías sociales rivales y cómo pueden ser similares o diferentes entre las especies.

El documento del equipo está publicado en bioRxiv, el archivo en línea de código abierto de trabajos de investigación en biología. La autora principal es Amanda J. Lea y la autora principal es Jenny Tung. Otros coautores incluyen a Elizabeth A. Archie, Susan C. Alberts, y un equipo de investigadores afiliados al Instituto de Investigación de Primates de los Museos Nacionales de Kenia: Mercy Y. Akinyi (también en Duke), Ruth Nyakundi, Peter Mareri, Fred Nyundo y Thomas Kariuki.

Referencias

Lea AJ, Atkinyi, MY, Nyakundi, R., et al. (2018) La expresión del gen inmunitario asociado a rango de dominancia es generalizada, específica del sexo y precursora del alto estatus social en los babuinos varones salvajes. BioRxiv. https://doi.org/10.1101/366021.

Proyecto de investigación del babuino de Amboseli, http://amboselibaboons.nd.edu/