Número de copia, esquizofrenia y autismo: nuevos hallazgos

Fuente: Por cortesía: Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano a través de Wikimedia Commons

Cualquiera que use un dispositivo digital de cualquier tipo probablemente habrá notado cuán fácil es duplicar accidentalmente o, lo que es peor, borrar un archivo. Pero ahora sabemos que la naturaleza no es diferente en lo que respecta a su propio medio cuasi digital. La duplicación o eliminación de ADN durante la copia genera lo que se conoce como variaciones en el número de copias (CNV, un ejemplo que presenta duplicación). Y como he señalado antes en estas publicaciones, tales multiplicaciones o eliminaciones de ADN son relevantes para la teoría del cerebro impreso porque pueden anular o multiplicar los niveles de expresión de los genes en cuestión, de alguna manera de la misma manera que la impronta (o el silenciamiento). la copia de un gen de uno u otro padre) sí lo hace.

Como explica un artículo publicado recientemente en Translational Psychiatry,
DUF1220 es un dominio de proteína codificado por genes en el brazo largo del cromosoma 1. El número de copias de DUF1220 ha aumentado dramáticamente durante la evolución de los primates, con el aumento más extremo encontrado en humanos. Los dominios DUF1220 se pueden subdividir en subtipos conservados (CON) y subtipos específicos de linaje humano (HLS) basados ​​en la similitud de secuencia:

En particular, el aumento único en el número de copias visto en humanos en comparación con los chimpancés (290 frente a 125) se debe principalmente a un aumento en el número de copias de los subtipos HLS. Este aumento evolutivo en el número de copias se ha asociado linealmente con un aumento evolutivo en el tamaño del cerebro y el número de neuronas corticales, lo que sugiere una ventaja evolutiva asociada con la expansión del número de copias del dominio. Los análisis de los efectos funcionales de la CNV en poblaciones humanas han demostrado que el número de copias de DUF1220 está significativamente asociado con la variación del tamaño del cerebro sano y patógeno, la capacidad cognitiva y la gravedad de los síntomas en el autismo.

Como predice el modelo diametral de la teoría cerebral impresa y este documento señala, "tales duplicaciones se enriquecen en individuos con autismo y las supresiones recíprocas se enriquecen en aquellos con esquizofrenia". De hecho, "uno de los hallazgos genómicos más llamativos y bien documentados sugiere que la esquizofrenia y el autismo puede ser diametralmente opuesto ".

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Se han descrito CNV en diferentes regiones genómicas de los cromosomas 1, 15, 16, 17 y 22 en las que las duplicaciones se asocian significativamente con un trastorno, mientras que las deleciones recíprocas se asocian con el otro. En el caso del brazo largo del cromosoma 1:

las duplicaciones son más frecuentes en el autismo y las eliminaciones recíprocas más frecuentes en la esquizofrenia. Del mismo modo, algunos fenotipos de enfermedades y neuropatologías muestran relaciones inversas entre los dos trastornos. Los individuos autistas a menudo exhiben un crecimiento cerebral anormalmente aumentado y, a su vez, aumentan relativamente el tamaño del cerebro en comparación con los controles, mientras que los individuos esquizofrénicos a menudo tienen volúmenes cerebrales reducidos. Tales hallazgos implican que la dosificación de secuencias clave dentro de estas CNV contribuye tanto a la esquizofrenia como al autismo, pero en direcciones opuestas.

El estudio utilizó ADN de 609 personas diagnosticadas con esquizofrenia, 120 controles y 168 personas con un trastorno del espectro autista (TEA). Específicamente, los investigadores trataron de determinar si DUF1220 está asociado con las características de la esquizofrenia. Informan que los individuos esquizofrénicos con síntomas predominantemente "positivos" (como alucinaciones y delirios) tenían un número de copias de CON1 significativamente reducido en comparación con los esquizofrénicos con síntomas predominantemente "negativos" (por ejemplo, asocialidad e introversión). Esta diferencia fue más pronunciada en la población masculina, que también exhibió una reducción significativa en el número de copias de CON1 en síntomas predominantemente esquizofrénicos positivos en comparación con ASD. De hecho, en la población esquizofrénica como un todo, la disminución del número de copias del subtipo CON1 y HLS1 DUF1220 se asociaron linealmente con el aumento de los síntomas positivos. Por el contrario, el aumento de CON1 exhibió una asociación significativa con el aumento de los síntomas negativos en los hombres.

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Los autores argumentan que "estos resultados son relevantes para refinar las teorías prevalecientes sobre la relación entre el autismo y la esquizofrenia … estas teorías incluyen una teoría de fenotipo superpuesto, una teoría de subtipos y una teoría de contrarios diametrales".

Considerando la sintomatología negativa en la esquizofrenia, la asociación entre el aumento del número de copias CON1 y el aumento de los síntomas negativos en hombres respalda un modelo en el que los síntomas negativos de esquizofrenia y síntomas de autismo son similares y comparten factores de riesgo genéticos, en este caso el número de copias CON1 aumenta. …

Por el contrario, sin embargo, es la asociación lineal altamente significativa entre el número de copias CON1 y HLS1 y los síntomas positivos. Aquí, el número de copia disminuido de cualquiera de los subtipos DUF1220 está fuertemente asociado con una mayor gravedad de los síntomas positivos. La asociación entre el número de copias de CON1 y los síntomas positivos respalda, en cambio, la teoría de que al menos algunos componentes del autismo y la esquizofrenia representan opuestos diametrales entre sí.

Las asociaciones de números de copias DUF1220 apoyan el autismo y la esquizofrenia como trastornos relacionados. Las asociaciones CON1 con síntomas negativos en varones esquizofrénicos y con síntomas sociales / comunicativos en ASD sugieren que estos fenotipos se superponen entre los trastornos. La asociación inversa entre CON1 y síntomas positivos sugiere que los síntomas positivos podrían considerarse como un fenotipo opuesto a ASD.

Fuente: Transl Psychiatry. 15 de diciembre de 2015; 5: e697. doi: 10.1038 / tp.2015.192.

Como ilustra el diagrama del autor anterior, argumentan que sus resultados respaldan la teoría superpuesta del autismo y la esquizofrenia propuesta anteriormente cuando se discuten los síntomas negativos, pero que sus hallazgos también confirman que "la teoría de los opuestos diametrales es más probable cuando se consideran síntomas positivos de esquizofrenia". continúan sugiriendo que es plausible que la esquizofrenia se considere como un continuo de enfermedad, "donde un extremo del continuo presenta síntomas predominantemente negativos y se solapa claramente con el autismo, mientras que el otro extremo del continuo presenta síntomas predominantemente positivos y no presenta superposición con autismo, "aunque" puede superponerse con otras enfermedades con síntomas similares ".

Pero como sugiere el diagrama anterior que ilustra el modelo diametral distintivo de la enfermedad mental de la teoría cerebral impresa, los genes no impresos y CNV como DUF1220 (sin mencionar los efectos ambientales) también podrían contribuir al resultado, especialmente en el área central superpuesta. . Y el hecho de que el sexo también juega un papel explicaría por qué el aumento de CON1 está particularmente asociado con un aumento de los síntomas autistas negativos en los varones (para los cuales el punto de equilibrio se compensa en la dirección autista como se ilustró anteriormente). Además, si interpreta los síntomas esquizofrénicos "positivos" como hiper-mentalistas y "negativos" como hipo-mentalistas , los hallazgos de DUF1220 podrían verse como no necesariamente incompatibles con el modelo diametral.

Los autores concluyen que

ahora han implicado el número de copia DUF1220 en los síntomas del autismo y la esquizofrenia, apoyando una nueva dirección para la investigación de la etiología y la genética de estos trastornos generalizados y debilitantes. Finalmente, estos hallazgos respaldan la opinión de que el autismo y la esquizofrenia son subproductos dañinos de la evolución del cerebro humano, lo que se debe en parte al rápido y extremo aumento evolutivo del número de copias DUF1220 en el genoma humano.

(Gracias a Bernard Crespi por informarme sobre esto).